Léčba HIV infekce u dospělých a dětí starších 12 let s progresivní imunodeficiencí (počet CD4+ buněk nižší než 500/μl).
Kontraindikace pro použití Combiviru
Zidovudin je kontraindikován u pacientů s těžkou neutropenií (počet neutrofilů nižší než 0.75×10 9 /l) nebo anémií (hladina hemoglobinu nižší než 7.5 g/dl nebo 4.65 mmol/l); přecitlivělost na lamivudin, zidovudin a další složky léčiva.
Doporučení k použití
Dospělým a dětem starším 12 let se předepisuje 1 tableta 2krát denně. Combivir lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Léčbu přípravkem Combivir by měli provádět lékaři se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.
V případech, kdy je nutné snížit dávku přípravku Combivir, snížit dávku nebo zrušit některou z jeho složek (lamivudin nebo zidovudin), lze použít samostatné přípravky lamivudin (Epivir TriTC) a zidovudin (Retrovir).
U pacientů s renální insuficiencí jsou koncentrace lamivudinu a zidovudinu v krvi zvýšené v důsledku zpomalení jejich eliminace. Vzhledem k tomu, že v některých případech musí být dávka lamivudinu a zidovudinu u pacientů s poruchou funkce ledvin (CC nižší než 50 ml/min) individuálně upravena, doporučuje se jim předepisovat samostatné přípravky lamivudinu a zidovudinu.
Při selhání jater může dojít ke kumulaci zidovudinu v důsledku zpomalení jeho vazby s kyselinou glukuronovou. U pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí se doporučuje podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky, aby byla umožněna individuální titrace dávek zidovudinu.
V případech těžké anémie (hladina hemoglobinu nižší než 9 g/dl nebo 5.59 mmol/l) nebo neutropenie (počet neutrofilů nižší než 1.0 x 10 9 /l) může být nutná úprava dávky zidovudinu. Pravděpodobnost rozvoje hematologických nežádoucích účinků je vyšší u pacientů se sníženou rezervou kostní dřeně před léčbou, zejména u pacientů s pokročilou infekcí HIV. Vzhledem k tomu, že při předepisování Combiviru není možné individuálně zvolit dávky lamivudinu a zidovudinu, doporučuje se používat oddělené přípravky lamivudinu a zidovudinu.
Užívání Combiviru během těhotenství a kojení
Nedoporučuje se užívat Combivir během prvních 3 měsíců těhotenství, s výjimkou případů, kdy očekávaný přínos léčby pro matku nepřevyšuje pravděpodobné riziko pro plod.
Léčba těhotných žen zidovudinem a následné podávání léku novorozencům prokázalo snížení míry přenosu HIV z matky na plod. O lamivudinu takové údaje neexistují. Proto lze Combivir předepisovat těhotným ženám pouze v případech, kdy očekávaný přínos pro matku převáží možné riziko pro plod.
Ženám užívajícím přípravek Combivir se nedoporučuje kojit.
U novorozenců a kojenců, kteří byli během těhotenství nebo porodu vystaveni nukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptázy, došlo k malému dočasnému zvýšení hladiny látky zvané laktát v krvi. Existují také vzácné zprávy o opožděném vývoji a záchvatech. Celkově se zdá, že u dětí, jejichž matky užívaly během těhotenství nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, přínos snížení rizika infekce HIV převažuje nad riziky spojenými s nežádoucími účinky těchto léků.
Farmakologický účinek
Combivir je kombinované antivirotikum, které obsahuje lamivudin a zidovudin, což jsou vysoce účinné selektivní inhibitory HIV-1 a HIV-2. Lamivudin je synergista se zidovudinem při inhibici replikace HIV v buněčné kultuře. Obě látky jsou postupně metabolizovány intracelulárními kinázami na 5M’-trifosfát (TP). Lamivudin-TF a zidovudin-TF jsou substráty pro HIV reverzní transkriptázu a kompetitivní inhibitory tohoto enzymu. Antivirová aktivita lamivudinu a zidovudinu je však způsobena především inkorporací jejich monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což vede ke štěpení řetězce. Lamivudin a zidovudin trifosfáty mají významně nižší afinitu k DNA polymerázám lidských buněk.
Kombinovaná léčba s lamivudinem a zidovudinem zpomaluje rozvoj rezistence na zidovudin u pacientů, kteří dříve antiretrovirovou léčbu nedostávali.
Lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž a zvyšuje počet CD4+ buněk. Lamivudin v kombinaci se zidovudinem, stejně jako terapie zahrnující lamivudin a zidovudin spolu s dalšími léky, významně snižují riziko progrese onemocnění a úmrtí.
Nežádoucí účinky přípravku Combivir
U mnoha nežádoucích účinků není známo, zda jsou způsobeny lamivudinem, zidovudinem, celou řadou dalších léků používaných k léčbě infekce HIV, nebo zda jsou důsledkem nemoci samotné. Combivir může způsobit nežádoucí účinky podobné lamivudinu a zidovudinu. V současnosti neexistuje žádný důkaz, že by kombinace lamivudinu a zidovudinu měla aditivní toxicitu.
Nežádoucí účinky jsou kategorizovány podle frekvence takto: velmi časté (>=10 %), časté (>=1 % a =0.1 % a =0.01 % a + méně než 100/μl. U některých pacientů by měla být dávka zidovudinu snížena nebo by měla být léčba přerušena. Neutropenie se vyskytuje častěji u pacientů s počtem neutrofilů, hladinami hemoglobinu a vitaminu B12 v séru jsou sníženy v době zahájení léčby zidovudinem.
Ze strany metabolismu: zřídka – laktátová acidóza při absenci hypoxie, anorexie. Redistribuce/akumulace tukové tkáně je možná (četnost tohoto nežádoucího účinku závisí na mnoha faktorech, včetně specifické kombinace antiretrovirových léků).
Z centrálního nervového systému a periferního nervového systému: velmi často – bolest hlavy; často – závratě; zřídka – nespavost, parestézie, ospalost, snížená duševní aktivita, křeče, úzkost a deprese.
Z kardiovaskulárního systému: zřídka – kardiomyopatie.
Z dýchacího systému: někdy – dušnost, bronchiální astma; zřídka – kašel.
Z trávicího systému: velmi často – nevolnost; často – zvracení, bolest břicha, průjem; často – zvýšené hladiny jaterních enzymů a bilirubinu; někdy – plynatost; zřídka – pigmentace ústní sliznice, změny chuti, dyspepsie, pankreatitida, poškození jater, jako je těžká hepatomegalie.
Dermatologické reakce: často – pigmentace nehtů a kůže, kopřivka, pocení; někdy – vyrážka, svědění.
Z pohybového aparátu: často – myalgie; někdy – myopatie.
Z močového systému: zvýšené močení.
Z reprodukčního systému: zřídka – gynekomastie.
Ostatní: často – obecná nevolnost; někdy – horečka, generalizovaná bolest; zřídka – zimnice, bolest na hrudi, syndrom podobný chřipce.
Zvláštní instrukce
Pokud je nutná individuální úprava dávky, doporučuje se použít oddělené přípravky lamivudinu a zidovudinu. Lékaři by se měli řídit informacemi o užívání těchto léků.
Combivir by měl být používán s opatrností u pacientů s jaterní cirhózou sekundární k chronické hepatitidě B, protože ve vzácných případech může po vysazení lamivudinu dojít k exacerbaci hepatitidy.
I přes užívání přípravku Combivir nebo jakéhokoli jiného antiretrovirového léku se u pacientů mohou rozvinout oportunní infekce a další komplikace infekce HIV. Pacienti by proto měli být pod neustálým dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.
Pacienti by měli být informováni, že léčba antiretrovirovými léky, jako je Combivir, nezabrání riziku přenosu HIV na jiné pohlavním stykem nebo transfuzí infikované krve, a pacienti by proto měli přijmout vhodná opatření.
U pacientů s klinicky zjevnou infekcí HIV v pozdním stádiu, kteří dostávají zidovudin, je vysoké riziko rozvoje anémie, neutropenie a leukopenie (poslední jmenovaná obvykle sekundární k neutropenii). Proto je během léčby přípravkem Combivir nezbytné pečlivé sledování hematologických parametrů. Tyto hematologické změny se obvykle objevují nejdříve 4-6 týdnů po zahájení terapie. U pacientů s klinicky prokazatelnou infekcí HIV v posledním stadiu se doporučují krevní testy alespoň jednou za 1 týdny během prvních 2 měsíců léčby a poté alespoň jednou za měsíc.
U pacientů s časnou infekcí HIV jsou nežádoucí účinky z krevního systému vzácné. Krevní testy lze provádět méně často, podle celkového stavu pacientů, například jednou za 1-1 měsíce. Pokud se hladina hemoglobinu sníží o více než 3 % ve srovnání s výchozí hodnotou nebo počet neutrofilů poklesne o více než 25 % ve srovnání s výchozí hodnotou, je třeba častěji kontrolovat krevní testy.
U pacientů užívajících lamivudin a zidovudin byly hlášeny vzácné případy pankreatitidy. Není však známo, zda je tato komplikace způsobena léky nebo samotnou infekcí HIV. Pokud se objeví klinické příznaky nebo laboratorní údaje svědčící pro pankreatitidu, léčba přípravkem Combivir by měla být okamžitě přerušena.
Těžká laktátová acidóza, která může být fatální, byla vzácně hlášena u pacientů užívajících zidovudin bez hypoxie a výrazné hepatomegalie se ztukovatěním jater. Není známo, zda tyto komplikace souvisejí s léčbou zidovudinem, ale byly také pozorovány u HIV pozitivních pacientů bez klinických projevů infekce HIV. V případě rychlého zvýšení hladin aminotransferáz, progrese hepatomegalie nebo metabolické/laktátové acidózy neznámé etiologie by měla být léčba přípravkem Combivir přerušena.
Při léčbě pacientů s hepatomegalií, hepatitidou nebo rizikovými faktory predisponujícími k poškození jater přípravkem Combivir, zvláště při předepisování léku obézním ženám, je třeba opatrnosti.
Tito pacienti by měli být během léčby přípravkem Combivir pečlivě sledováni.
U některých pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, dochází k redistribuci/akumulaci tukové tkáně, včetně centrální obezity, ukládání tuku v oblasti trnových výběžků 6-7 krčních obratlů, úbytku hmotnosti končetin a obličeje, zvětšení prsou a zvýšených hladin sérových lipidů a glukózy v krvi.
Ačkoli jeden nebo více z výše uvedených vedlejších účinků spojených s obecným syndromem často označovaným jako lipodystrofie může být způsobeno všemi léky ze třídy inhibitorů proteázy a nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, důkazy naznačují, že mezi jednotlivými členy těchto tříd léků existují rozdíly v jejich schopnosti způsobit tyto vedlejší účinky.
Je třeba také poznamenat, že syndrom lipodystrofie má multifaktoriální etiologii; Důležitou, možná synergickou roli hraje například stadium HIV infekce, vyšší věk a délka antiretrovirové terapie.
Dlouhodobé důsledky těchto nežádoucích účinků nejsou v současnosti známy.
Klinické vyšetření pacientů by mělo zahrnovat posouzení fyzických známek redistribuce tuku. Měly by být změřeny hladiny lipidů a glukózy v krvi. Poruchy metabolismu lipidů je nutné léčit na základě jejich klinických projevů.
Neexistují žádné specifické údaje o použití přípravku Combivir u starších pacientů. Při léčbě starších pacientů se však doporučuje zvláštní opatrnost vzhledem ke změnám souvisejícím s věkem, jako jsou změny hematologických parametrů a zhoršená funkce ledvin.
Nadměrná dávka
Nejsou žádné zprávy o předávkování Combivirem. Existují však omezené údaje o důsledcích akutního předávkování lamivudinem a zidovudinem. Žádný z těchto případů nevedl ke smrti a všichni pacienti se uzdravili. Nebyly popsány žádné specifické známky nebo symptomy.
V případě předávkování se doporučuje sledovat stav pacienta pro včasné odhalení známek intoxikace a provádět standardní podpůrnou léčbu. Vzhledem k tomu, že lamivudin se odstraňuje dialýzou, lze v případě předávkování použít kontinuální hemodialýzu, ale dosud neexistují žádné klinické zkušenosti. Hemodialýza a peritoneální dialýza se zdají být neúčinné při odstraňování zidovudinu z těla, ale urychlují eliminaci jeho metabolitu (glukuronidu).
Lékové interakce
Vzhledem k tomu, že Combivir obsahuje lamivudin a zidovudin, může mít jakékoli interakce, které jsou společné pro každou z jeho složek. Pravděpodobnost metabolických interakcí s lamivudinem je nízká, protože Pouze malá část podaného léčiva je metabolizována a váže se na plazmatické bílkoviny a léčivo je téměř úplně vyloučeno ledvinami. Zidovudin se také v malé míře váže na plazmatické proteiny, ale je primárně eliminován jaterním metabolismem na neaktivní glukuronid.
Níže jsou uvedeny některé léky, které představují skupiny léků, které by měly být během léčby přípravkem Combivir používány s opatrností.
Interakce zahrnující lamivudin
Současné podávání lamivudinu a trimethoprimu (jedna ze složek léku kotrimoxazol) vede ke zvýšení koncentrace lamivudinu v plazmě o 40 %, pokud je tento lék užíván v terapeutických dávkách. U pacientů s normální funkcí ledvin však není nutná individuální úprava dávky lamivudinu. Lamivudin neovlivňuje farmakokinetiku kotrimoxazolu. Při současném podávání kotrimoxazolu a Combiviru u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba opatrnosti.
Je důležité si uvědomit, že Combivir může interagovat s jinými léky, zejména s těmi, které jsou vylučovány primárně ledvinami.
Interakce zahrnující zidovudin
Současné podávání zidovudinu a lamivudinu má za následek 13% prodloužení doby expozice zidovudinu a 28% zvýšení jeho maximálních plazmatických koncentrací. Nepředpokládá se, že by toto zvýšení představovalo riziko pro pacienty, takže není třeba snižovat dávku přípravku Combivir. Zidovudin neovlivňuje farmakokinetiku lamivudinu.
U některých pacientů užívajících zidovudin v kombinaci s fenytoinem bylo pozorováno snížení koncentrace fenytoinu v krvi a v jednom případě bylo zaznamenáno zvýšení koncentrace fenytoinu. Tato pozorování naznačují potřebu monitorovat koncentrace fenytoinu v krvi u pacientů užívajících Combivir a fenytoin současně.
Užívání paracetamolu při užívání zidovudinu bylo spojeno se zvýšeným výskytem neutropenie, zejména při dlouhodobé léčbě. Dostupné údaje však naznačují, že paracetamol ve studovaných dávkách nezpůsobuje zvýšení plazmatické koncentrace zidovudinu a jeho glukuronidu.
Aspirin, kodein, morfin, indometacin, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidin, klofibrát, dapson, isoprinosin a některá další léčiva mohou změnit metabolismus zidovudinu v důsledku kompetitivní inhibice tvorby jeho glukuronidového enzymu nebo přímého potlačení metabolismu zidovudinu mikrosidovudinem Před předepsáním těchto léků v kombinaci s Combivirem, zejména pro dlouhodobou léčbu, je třeba posoudit potenciální lékové interakce.
Současné užívání, zejména pro akutní terapii, zidovudinu a potenciálně nefrotoxických nebo myelosupresivních léků (např. systémový pentamidin, dapson, pyrimethamin, co-trimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicin také zvyšují nežádoucí účinky související s mayudinem). Při současném podávání Combiviru a některého z těchto léků je třeba pečlivě sledovat renální funkce a hematologické parametry a v případě potřeby snížit dávku jednoho nebo více léků.
Nukleosidový analog ribavirin blokuje antivirovou aktivitu zidovudinu in vitro, proto se současné použití ribavirinu a Combiviru nedoporučuje.
Při užívání přípravku Combivir se u některých pacientů mohou rozvinout infekce způsobené oportunními mikroorganismy, takže k prevenci infekcí je někdy nutná další léčba. Pro takovou profylaxi se používá kotrimoxazol, pentamidin ve formě aerosolu, pyrimethamin a acyklovir. Omezené údaje z klinických studií nenaznačují žádné významné zvýšení výskytu nežádoucích účinků zidovudinu při současném podávání s těmito léky.
Podle některých údajů zvyšuje probenecid střední T1/2 zidovudinu a AUC jako výsledek inhibice tvorby glukuronidu. V přítomnosti probenecidu se snižuje renální vylučování glukuronidu a případně i samotného zidovudinu.
Podmínky skladování
Lék by měl být skladován při teplotě nepřesahující 30°C, mimo dosah dětí. Doba použitelnosti: 2 roky.