Proteinázové inhibitory. Aprotinin. ATX kód: B02AB01.
Aprotinin je širokospektrální molekula inhibitoru proteázy s antifibrinolytickou aktivitou. Vytvořením reverzibilního stechiometrického komplexu enzym-inhibitor inhibuje aprotinin u lidí trypsin, plasmin a kalikrein v krevní plazmě a tkáních, což vede k inhibici fibrinolýzy.
Kromě toho inhibuje kontaktní fázi aktivace koagulace krve, je faktorem při spouštění procesu koagulace a stimulaci fibrinolýzy.
Aprotinin se používá při operaci pod umělým oběhem, protože tlumí zánětlivé reakce, což vede ke snížení potřeby alogenní krevní transfuze a snížení krevních ztrát a také ke snížení potřeby opakovaného vyšetření mediastina z důvodu krvácení.
U pacientů podstupujících bypass koronární artérie byla incidence zvýšení sérového kreatininu o 0,5 mg/dl oproti výchozí hodnotě významně vyšší u pacientů užívajících plnou dávku aprotininu než ve skupině s placebem.
Ve většině případů byla pooperační renální dysfunkce reverzibilní a nezávažná; Výskyt zvýšení sérového kreatininu z výchozí hodnoty 2 mg/dl nebo více byl podobný ve skupině s plnou dávkou aprotininu a ve skupině s placebem.
Farmakokinetika
Po podání je aprotinin rychle distribuován do extracelulárního prostoru, což je doprovázeno rychlým poklesem koncentrace aprotininu v krevní plazmě, poločas je od 0,3 do 0,7 hodiny. Později, zejména 500 po podání, nastává terminální eliminační fáze, během níž se poločas pohybuje v rozmezí 5 až 1000.
Placenta pravděpodobně není pro aprotinin zcela nepropustná, ale penetrace je zjevně extrémně pomalá.
Během chirurgického zákroku se průměrné plazmatické koncentrace léčiva v ustáleném stavu u pacientů užívajících aprotinin během kardiochirurgického výkonu pohybovaly v rozmezí od 175 do 281 U/ml při použití režimu primární dávky 2000000 2000000 500000 U intravenózně; 110 164 XNUMX IU v primárním plnicím roztoku pumpy a XNUMX XNUMX IU za hodinu jako kontinuální infuze během operace. Průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu během operace po podání poloviny této dávky se pohybovala od XNUMX do XNUMX U/ml.
Údaje z farmakokinetických studií aprotininu u zdravých dobrovolníků, u kardiaků podstupujících chirurgický zákrok v mimotělním oběhu au žen podstupujících hysterektomii ukazují, že farmakokinetické parametry jsou lineární v rozmezí dávek od 50000 2000000 KIU do XNUMX XNUMX XNUMX KIU.
Vazba na plazmatické proteiny byla studována ex vivo.
Asi 20 % antifibrinolytické aktivity bylo způsobeno nenavázanou formou ve vrstvě bez proteinů a 80 % léčiva se vázalo na plazmatické proteiny.
V ustáleném stavu byl distribuční objem přibližně 20 litrů a celková clearance z lidského těla byla přibližně 40 ml za minutu.
Aprotinin se akumuloval v ledvinách a v menší míře v tkáni chrupavky.
Akumulace léčiva v ledvinách je výsledkem vazby aprotininu na kartáčový okraj epiteliálních buněk proximálních tubulů a také akumulace ve fagolyzozomech těchto buněk. Akumulace v chrupavce je způsobena afinitou bazického aprotininu ke kyselým proteoglykanům.
V jiných orgánech se koncentrace obecně nelišila od koncentrace v krevním séru. Nejnižší koncentrace byla pozorována v mozku; Aprotinin se prakticky nedostal do mozkomíšního moku.
Placentární bariérou prochází pouze malé množství aprotininu. Placentu nelze považovat za zcela nepropustnou pro aprotinin, ale míra penetrace je extrémně nízká.
Vylučování aprotininu do mateřského mléka nebylo studováno.
Metabolismus, eliminace a vylučování
Molekula aprotininu v ledvinách se působením lysozomálních enzymů rozkládá na kratší peptidy nebo aminokyseliny. U lidí se močí vylučuje méně než 5 % podané dávky aprotininu. Po podání aprotininu značeného 131I zdravým dobrovolníkům se 25 % až 40 % značené látky vyloučí močí ve formě metabolitů během 48 hodin. Tyto metabolity neměly žádnou enzymovou inhibiční aktivitu.
Zatím nejsou k dispozici žádné údaje o použití léku u pacientů s terminálním poškozením ledvin, nicméně u pacientů s poškozením ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické změny ani zjevné nežádoucí účinky. V tomto ohledu není v takových případech nutná žádná zvláštní úprava dávkování.
Aprotinin je indikován k profylaxi ke snížení pooperačních krevních ztrát a potřeby transfuze u dospělých pacientů s vysokým rizikem velkých krevních ztrát během izolovaného kardiopulmonálního bypassu (tj.
Dávkování a podávání
Všichni pacienti by měli dostat 10 ml (1 10000 U) testovací dávku aprotininu alespoň 15 minut před úvodní dávkou. Navíc H1 antagonista (např. clemastin) a H2 antagonista (např. cimetidin) mohou být podány XNUMX minut před testovací dávkou léku.
Pokud je to nutné, měla by být k léčbě alergické (anafylaktické) reakce použita standardní nouzová opatření. Nemělo by se však zapomínat, že terapeutická dávka může vyvolat alergickou reakci, i když pacient počáteční testovací dávku 1 milimetr dobře snášel, aniž by se u něj objevily nežádoucí příznaky. Pokud k tomu dojde, infuze aprotininu by měla být okamžitě zastavena a měla by být zahájena standardní nouzová opatření pro léčbu anafylaktické reakce.
Pacienti užívající aprotinin měli zvýšený výskyt renální dysfunkce a úmrtnosti ve srovnání s věkově odpovídající kontrolní skupinou s podobnou anamnézou a kteří také podstoupili operaci hrudní aorty pod umělým oběhem se zástavou oběhu na pozadí hluboké hypotermie. V takových případech lze aprotinin předepisovat pouze s extrémní opatrností. Měla by být podána vhodná ANTIKOAGULANTNÍ léčba heparinem.
Další poznámky k použití drogy v umělém oběhu.
Pro udržení dostatečné antikoagulační aktivity během umělého oběhu při současném užívání aprotininu se doporučuje použít některou z následujících metod:
Aktivovaný čas srážení (ACT) ACT nelze považovat za standardní koagulační test; Interpretace výsledků tohoto testu závisí na přítomnosti aprotininu. Výsledky testu navíc ovlivňují rozdíly v ředění a teplotě používané za podmínek umělé cirkulace. Ukázalo se, že účinek aprotininu je vyjádřen v menší míře v kaolinu ABC ve srovnání s ABC s použitím křemeliny (celitu). Navzdory rozmanitosti protokolů se doporučuje provést 750sekundový test ABC s použitím křemeliny nebo 480sekundový test ABC s použitím kaolinu v přítomnosti aprotininu bez ohledu na stupeň hemodiluce a hypotermie. Pro radu ohledně interpretace výsledků testu v přítomnosti aprotininu kontaktujte výrobce testovacích činidel ABC.
Podání kontinuálních dávek heparinu Standardní nasycovací dávka heparinu podávaná při srdeční katetrizaci, stejně jako množství heparinu přidaného do primárního plnicího roztoku přístroje pro umělou cirkulaci, by měly být alespoň 350 IU/kg. Dodatečná dávka heparinu se stanoví s ohledem na tělesnou hmotnost pacienta a dobu trvání intervence v umělém oběhu.
Titrace heparinu/protaminu Výsledky této metody nejsou ovlivněny přítomností aprotininu, takže je přijatelná pro měření hladin heparinu. Vztah mezi dávkou heparinu a odpovědí by měl být posouzen titrací protaminu před podáním aprotininu (pro stanovení úvodní dávky heparinu).
Další heparin může být podáván na základě koncentrace heparinu měřené titrací protaminu. Koncentrace heparinu v mimotělním oběhu by neměla klesnout pod 2,7 U/ml (2 mg/kg) nebo pod dávku stanovenou testem reakce na dávku heparinu provedeným před podáním aprotininu.
Po dokončení umělého oběhu, pokud pacient dostal injekce aprotininu, by měl být heparin neutralizován podáním protaminu. Množství protaminu by se mělo vypočítat na základě pevného poměru stanoveného z množství podaného heparinu nebo vypočítaného pomocí metody titrace protaminu.
Je důležité poznamenat, že použití aprotininu neznamená, že se sníží potřeba heparinu; Aprotinin by neměl být používán jako látka šetřící heparin.
Aprotinin pro intravenózní podání by měl být podáván centrálním žilním katétrem a neměl by být používán k podávání jiných léčivých přípravků. Lék lze podávat pouze pacientům, kteří jsou v poloze na zádech; Aplikace by měla být prováděna pomalu (maximální rychlost – od 5 do 10 ml za minutu) intravenózní injekcí nebo krátkodobou infuzí.
U pacientů s poruchou funkce ledvin není podle dosavadních klinických zkušeností nutná úprava dávkování.
Použití u starších pacientů Podle aktuálně dostupných klinických zkušeností není třeba u starších pacientů upravovat žádný dávkovací režim.
Nepoužívejte lék, pokud je obsah ampule zakalený. Po otevření ampule musí být roztok okamžitě použit.
Účinnost a bezpečnost léku u dětí nebyla stanovena.
U pacientů, kteří dostávají aprotinin poprvé, je vývoj alergických nebo anafylaktických reakcí nepravděpodobný.
Při opakovaném podání může výskyt alergických (anafylaktických) reakcí dosáhnout 5 %.
Retrospektivní analýza alergických (anafylaktických) reakcí ukázala, že jejich frekvence se zvýšila, pokud k opětovné expozici došlo do 6 měsíců od počáteční léčby (frekvence byla 5 % pro opakovanou expozici během 6 měsíců a 0,9 % pro opakovanou expozici po 6 měsících).
Retrospektivní analýza navíc ukázala, že výskyt závažných anafylaktických reakcí se dále zvýšil u pacientů, kteří dostávali aprotinin více než 6krát během 2 měsíců.
I když pacient opakovanou léčbu aprotininem dobře snáší, může následné podání způsobit závažnou alergickou reakci nebo ve velmi vzácných případech fatální anafylaktický šok.
Hypersenzitivita na léčivou látku (hovězí protein), DIC (DIC syndrom). U pacientů s IgG protilátkami specifickými k aprotininu je při léčbě aprotininem zvýšené riziko anafylaxe. V tomto ohledu je léčba aprotininem u těchto pacientů kontraindikována.
Pokud není před zahájením léčby možné provést vyšetření na specifické IgG protilátky proti aprotininu, ale pacient je podezřelý z léčby aprotininem během předchozích 12 měsíců, je podávání aprotininu kontraindikováno.
Příznaky předávkování nebo intoxikace nebyly popsány. Neexistuje žádné specifické antidotum.
Doporučuje se symptomatická léčba.
Bezpečnostní opatření a funkce aplikace
U pacientů podstupujících bypass koronární artérie bylo prokázáno, že ve skupině užívající aprotinin došlo ke zvýšení hladin sérového kreatininu o 0,5 mg/dl ve srovnání s normální hodnotou. Před předepsáním aprotininu pacientům s poruchou funkce ledvin nebo pacientům s rizikem poruchy funkce ledvin (např. souběžná léčba aminoglykosidy) je proto nezbytné pečlivé zhodnocení poměru prospěchu a rizika.
Aprotinin by měl být používán s opatrností u pacientů s atopickou dermatitidou, protože se mohou objevit pseudoalergické reakce.
Při použití aprotininu je nutné pečlivé zhodnocení přínosu/rizika, zvláště u pacientů, kteří dříve užívali aprotinin (včetně fibrinové výplně obsahující aprotinin), protože se u nich může rozvinout alergická reakce. Ačkoli většina případů anafylaxe nastane po provokační dávce během 12 měsíců, existují ojedinělé zprávy o anafylaktických reakcích vyskytujících se po opětovné expozici po 12 měsících. Při podávání aprotininu by měla být k dispozici pohotovostní léčba alergických a anafylaktických reakcí.
Těhotenství a kojení
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Použití během těhotenství Výsledky studií na zvířatech nenaznačují teratogenní nebo embryotoxický účinek aprotininu.
Aprotinin je kontraindikován v prvním trimestru těhotenství a neměl by být podáván ve druhém a třetím trimestru těhotenství, pokud potenciální přínos nepřeváží očekávané riziko.
V případě rozvoje závažných nežádoucích účinků (jako jsou anafylaktické reakce, srdeční zástava atd.) a během jejich léčby je třeba při hodnocení rizik a přínosů vzít v úvahu potenciální riziko poškození plodu.
Vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat složité stroje
Interakce s jinými léky
Lék se nesmí mísit s jinými léky, včetně beta-laktamových antibiotik (nekompatibilní). Je zakázáno podávat léčivo společně s roztoky obsahujícími dextran, kortikosteroidy, roztoky parenterální výživy, které obsahují aminokyseliny a lipidy.
V závislosti na dávce lék snižuje aktivitu streptokinázy a urokinázy. Může inhibovat sérovou nespecifickou aktivitu cholinesterázy.
U pacientů se sníženou aktivitou nespecifické cholinesterázy se při současném užívání aprotininu a suxametonia může objevit apnoe, která je způsobena svalovou relaxací.
Aprotinin inhibuje účinek trombolytických léků, včetně streptokinázy, urokinázy a alteplázy (r-TPA = rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu), přičemž inhibiční účinek závisí na dávce léku.
V případě potřeby může být zředěn v 0,9% roztoku chloridu sodného nebo alespoň 500 ml 5% roztoku glukózy. Lék rozpuštěný v glukóze by měl být použit do 400.
Podávání léčiva do heparinizované krve zvyšuje dobu srážení plné krve.
Injekční roztok 10000 1 ATpE/ml 10 ml NXNUMX (ampule).