Rp.: Ivabradini 0,005
Dtd: č. 56 v tab.
S.: 1 tableta 2x denně.
Rusko:
Formulář receptu 107-1/у
Farmakologický účinek
Antianginózní lék. Mechanismus účinku spočívá v selektivní a specifické inhibici If kanálů sinusového uzlu, které řídí spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu a regulují srdeční frekvenci.
Účinek na srdeční činnost spočívá ve specifickém působení na sinusový uzel. Lék neovlivňuje dobu vedení vzruchů po intraatriálních, atrioventrikulárních a intraventrikulárních drahách vedení, kontraktilní aktivitu myokardu (bez negativně inotropního účinku) a repolarizaci komor.
Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu je specifické, na dávce závislé snížení srdeční frekvence. Analýza závislosti velikosti poklesu srdeční frekvence při dávce léku nad 20 mg 2krát denně odhalila tendenci k dosažení plató efektu, který snižuje riziko rozvoje těžké, špatně tolerované bradykardie (srdeční frekvence nižší než 40 tepů/min).
Při předepisování léku v doporučených dávkách je pokles srdeční frekvence přibližně 10 tepů/min v klidu a při fyzické námaze. V důsledku toho se snižuje práce srdce a snižuje se potřeba myokardu na kyslík.
Ivabradin může také interagovat s Ih kanály sítnice, podobně jako If kanály srdce. Ih kanál se podílí na vzniku dočasných změn v rozlišení zrakového systému, protože snižuje reakci sítnice na jasné světelné podněty. Za provokujících okolností (např. rychlá změna jasu) ivabradin částečně inhibuje elektrický impuls Ih, což někdy u některých pacientů vede k výskytu světelných vjemů (fosfenů), které jsou popisovány jako krátkodobý pocit zvýšeného jasu v omezené části zorného pole.
Farmakodynamika
Pro tuto sekci nejsou k dispozici žádné údaje. Momentálně zpracováváme informace, vraťte se prosím později.
Farmakokinetika
Pro tuto sekci nejsou k dispozici žádné údaje. Momentálně zpracováváme informace, vraťte se prosím později.
Způsob aplikace
Pro dospělé:
Průměrná doporučená počáteční dávka přípravku Coraxan® je 5 mg 2krát denně (10 mg/den). V závislosti na terapeutickém účinku lze po 3-4 týdnech užívání léku zvýšit dávku na 7.5 mg 2krát denně (15 mg/den).
Tablety se užívají perorálně 2krát denně, ráno a večer, během jídla.
Pokud se během léčby srdeční frekvence sníží na hodnoty nižší než 50 tepů/min nebo se u pacienta objeví příznaky spojené s bradykardií (jako jsou závratě, únava nebo arteriální hypotenze), je třeba v případě potřeby zvolit nižší dávku léku, dávku léku lze snížit na 2.5 mg 2krát denně. Pokud srdeční frekvence zůstane nižší než 50 tepů/min a příznaky bradykardie neustoupí, léčba se ukončí.
U starších pacientů se doporučuje zahájit léčbu úvodní dávkou 2.5 mg 2krát denně. V budoucnu může být denní dávka zvýšena v závislosti na stavu pacienta.
U pacientů s poruchou funkce ledvin a CC nad 15 ml/min není úprava dávkování nutná.
Při předepisování léku pacientům s CC pod 15 ml/min by měl být lék podáván s opatrností.
U mírné poruchy funkce jater není nutná žádná změna dávkovacího režimu léku. Opatrnosti je třeba u středně těžkého poškození jater.
Indikace
— symptomatická léčba stabilní anginy pectoris u pacientů s normálním sinusovým rytmem v případě intolerance nebo kontraindikací použití beta-blokátorů.
Kontraindikace
— Srdeční frekvence v klidu pod 60 tepů/min (před zahájením léčby);
– kardiogenní šok;
– akutní infarkt myokardu;
— těžká arteriální hypotenze (systolický krevní tlak nižší než 90 mm Hg a diastolický krevní tlak nižší než 50 mm Hg);
– těžké selhání jater;
— SSSU;
– sinoatriální blokáda;
— chronické srdeční selhání III a IV funkční třída podle klasifikace NYHA;
— přítomnost umělého kardiostimulátoru;
– nestabilní angina pectoris;
— AV blokáda III. stupně;
– těhotenství;
— období laktace (kojení);
– Přecitlivělost na složky léku.
Zvláštní instrukce
Pro tuto sekci nejsou k dispozici žádné údaje. Momentálně zpracováváme informace, vraťte se prosím později.
Nežádoucí účinky
— Z centrálního nervového systému: bolest hlavy, závrať, vertigo, svalové křeče.
— Z kardiovaskulárního systému: bradykardie, AV blokáda I. stupně, ventrikulární a supraventrikulární extrasystola.
— Z trávicího ústrojí: nevolnost, zácpa, průjem.
— Z dýchacího systému: dušnost.
— Ze zrakového orgánu: světelné vjemy (fosfeny), které se obvykle vyskytují v prvních 2 měsících léčby; porucha zrakové ostrosti.
— Z laboratorních parametrů: hyperurikémie, eozinofilie, zvýšená hladina kreatininu v krevní plazmě.
Nadměrná dávka
Pro tuto sekci nejsou k dispozici žádné údaje. Momentálně zpracováváme informace, vraťte se prosím později.
Lékové interakce
Pro tuto sekci nejsou k dispozici žádné údaje. Momentálně zpracováváme informace, vraťte se prosím později.
Forma vydání
Tab., obálka. potažené, 5 mg: 28 nebo 56 ks.
Potahované tablety, oranžově růžové, podlouhlého tvaru, s půlicí rýhou na každé straně, s vyraženým znakem „5“ na jedné straně a logem společnosti na druhé straně.
Tabulka 1.
ivabradin-hydrochlorid 5.39 mg, což odpovídá obsahu ivabradinu 5 mg.
Pomocné látky: monohydrát laktózy, magnesium-stearát (E470 B), kukuřičný škrob, maltodextrin, koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 6000, glycerol (E422), červený oxid železitý 172, červený oxid železitý (E172).
14 kusů. — obaly s komůrkovým obrysem (hliník/PVC) (2) — kartonové obaly.
14 kusů. — obaly s komůrkovým obrysem (hliník/PVC) (4) — kartonové obaly.
Lék je dostupný na lékařský předpis v tabletách, potahovaných. skořápka, 7.5 mg: 28 nebo 56 ks.
Potahované tablety, oranžovo-růžové, trojúhelníkové, s vyraženým znakem „7.5“ na jedné straně a logem společnosti na druhé straně.
Tabulka 1.
ivabradin hydrochlorid 8.085 mg, což odpovídá obsahu ivabradinu 7.5 mg
Pomocné látky: monohydrát laktózy, magnesium-stearát (E470 B), kukuřičný škrob, maltodextrin, koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 6000, glycerol (E422), červený oxid železitý 172, červený oxid železitý (E172).
14 kusů. — obaly s komůrkovým obrysem (hliník/PVC) (2) — kartonové obaly.
14 kusů. — obaly s komůrkovým obrysem (hliník/PVC) (4) — kartonové obaly.
Bikonvexní oválné tablety s otevřenou kůrou růžovo-oranžové barvy. Na jedné straně tabletu je logo výrobce. Na druhém je znak “5”.
Po stranách tabletu jsou zářezy. Blistr obsahuje 14 tablet. V kartonovém obalu – 1; 2; 4 puchýře.
Coraxan 7,5
Tricut tablety, erytémová barva, s otevřenou fólií. Na jedné straně tabletu je logo výrobce. Na druhém je znak „7,5“.
Blistr obsahuje 14 tablet. V kartonovém obalu – 1; 2; 4 puchýře.
Coraxan 5
Léčivá látka (v 1 tabletě): ivabradini hydrochloridum 5,39 mg, což odpovídá čistému ivabradinu 5 mg.
Další složky: monohydrát laktosy, bezvodý oxid křemičitý, červený oxid zinečnatý (E172), magnesium-stearát, makrogol 6000, maltodextrin, kukuřičný škrob, hypromelosa, žlutý oxid zinečnatý (E172), glycerol, oxid titaničitý (E171).
Coraxan 7,5
Léčivá látka (v 1 tabletě): ivabradini hydrochloridum 8,085 mg, což odpovídá čistému ivabradinu 7,5 mg.
Další složky: magnesium-stearát, laktóza, oxid titaničitý (E171), kukuřičný škrob, makrogol 6000, maltodextrin, žlutý oxid (E172), glycerol, hypromelóza, bezvodý oxid křemičitý, červený oxid (E172).
Farmakologický účinek:
Coraxan je antianginózní látka. Léčivou látkou je ivabradin (specifický selektivní blokátor If kanálů sinusového uzlu). Mechanismus účinku ivabradinu zahrnuje specifickou selektivní inhibici If kanálů, která stabilizuje spontánní depolarizaci sinusového uzlu během diastoly a podporuje normalizaci srdeční frekvence.
Účinek ivabradinu na myokard je vysoce specifický – výhradně na sinusovou vaskulaturu bez vlivu na rychlost myokardu, repolarizaci srdečních chlopní a dobu vedení vzruchu po intravaskulárních, atrioventrikulárních a intraatriálních drahách vedení. Účinná látka léčiva však interaguje s podobnými If-kanály srdce a Ih-kanály očí, které se podílejí na vývoji dočasných změn zrakové ostrosti v důsledku reaktivních změn v očích v reakci na podněty jasného světla. V případě rychlé změny jasu (kritický faktor) lze pozorovat částečné potlačení IH kanálů ivabradinem, což vyvolává fotopsii – fenomén zhoršeného vnímání barev. Tento jev je charakterizován přechodnými změnami jasu, ke kterým dochází v omezené zóně zorného pole.
Hlavní farmakologickou výhodou přípravku CORAXAN je jeho schopnost snižovat srdeční frekvenci v závislosti na dávce. Byla provedena analýza závislosti dávky léku a hodnoty srdeční frekvence z hlediska postupného zvyšování dávky coraxanu na 40 mg/dávku. Analýza odhalila tendenci k dosažení plató ve smyslu absence poklesu terapeutické účinnosti ivabradinu, což významně snižuje riziko rozvoje špatně tolerované výrazné bradykardie v rozsahu 40 tepů za minutu nebo méně.
Snížení srdeční frekvence při užívání přípravku CORAXAN v doporučených dávkách se při fyzické zátěži nebo v klidu přiblíží k 10 tepům za minutu. V důsledku vlivu CORAXANu na srdeční frekvenci se očekává změna spotřeby kyslíku myocyty a snížení zátěže myokardu.
Coraxan NEPOTENCIUJE negativní inotropní účinek (ani nenarušuje rychlost myokardu), neovlivňuje proces repolarizace chlopní a intrakardiální vodivost myokardu. V důsledku klinických elektrofyziologických testů nebyl prokázán žádný vliv ivabradinu na zkrácení QT intervalů nebo doby vedení vzruchů podél intraatriálních a preatriálních převodních drah.
Speciální klinické studie, které zahrnovaly více než 100 pacientů s mírou selhání levé komory kolem 30-45 % a její dysfunkcí, ukázaly, že lék nemá žádný negativní vliv na srdeční frekvenci. Antiischemická a antianginózní aktivita ivabradinu byla prokázána ve 4 vysoce kvalitních studiích (randomizované studie): 2 studie se srovnatelnými výsledky s amlodipinem a atenololem a 2 studie s použitím placeba. Studie byla provedena na 3222 pacientech trpících stabilní chronickou anginou pectoris, z nichž 2168 pacientů dostávalo ivabradin. Tyto studie ukázaly, že užívání ivabradinu v dávce 10 mg/dávka po 3-4 týdnech léčby mělo pozitivní vliv na všechny parametry zátěžových testů. Účinnost léku byla potvrzena pro dávkování 15 mg/dávka.
V těchto studiích byla účinnost léku v dávce 10 a 15 mg/dávka hodnocena ve vztahu ke všem parametrům zátěžových testů: doba do nástupu anginy pectoris, celková doba trvání fyzické zátěže, doba do objevení se deprese ST segmentu pod výchozí linii o 1 mm na elektrokardiografii, doba do nástupu anginy pectoris. Bylo zjištěno, že lék snižuje pravděpodobnost rozvoje záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Při užívání ivabradinu v dávce 10 mg/dávka po dobu 30 dnů léčby se doba trvalé fyzické námahy prodloužila o 60 sekund a prodloužení léčby v dávce 15 mg/dávka zvýšilo tento parametr o 25 sekund.
V této klinické studii byly antiischemické a antianginózní účinky léku rovněž prováděny u pacientů s gerontologickým profilem (nad 65 let) – nebyl zjištěn žádný pokles účinnosti. Ve srovnatelném testu s atenololem byl zjištěn další pozitivní účinek léku, když byla dávka zvýšena z 10 na 15 mg/dávku. Použití dávkovacího režimu s rozdělením stejné dávky ivabradinu do 2 dávek umožnilo zajistit stejnou účinnost po všechny roky a trvat 24 hodin.
Studie prokázaly, že účinnost ivabradinu na mšice je po delší léčbě (3-4 měsíce) zcela zachována. Nebyly pozorovány žádné známky tvorby farmakologické rezistence na ivabradin. Zaznamenali jste abstinenční příznaky po ukončení užívání ivabradinu? Placebem kontrolovaná randomizovaná studie zahrnující 725 pacientů neprokázala žádný další přínos léku v kombinaci s amlodipinem v maximální dávce během období poklesu terapeutické účinnosti amlodipinu (přibližně 12 hodin po podání). Dodatečná účinnost ivabradinu však byla prokázána při kombinaci s amlodipinem v období jeho vrcholné aktivity (přibližně 3-4 roky po vnitřním užití). Byl prokázán klinicky nevýznamný vliv na celkovou srdeční zátěž a hodnoty arteriálního tlaku.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný primární cílový bod, který sestával z celkového počtu kardiovaskulárních příhod vedoucích k úmrtí nebo nefatálnímu infarktu myokardu. Studie neodhalila žádný rozdíl v incidenci kombinovaného primárního cílového ukazatele mezi skupinami s ivabradinem a placebem (OR 1,08; p = 0,197).
Subanalýza údajů v podskupině pacientů se symptomatickou anginou pectoris (n = 1507) ukázala, že primární cílový ukazatel byl ve skupině s ivabradinem snížen o 24 % (p = 0,05). Tato výhoda byla způsobena především významnou změnou v počtu hospitalizací z důvodu IM (42 %; p = 0,021). Snížení frekvence hospitalizací pro fatální (úmrtí) a nefatální IM bylo stále signifikantní (73 %; p = 0,002) ve skupině pacientů s limitující anginou pectoris a HR ≥ 70 tepů/min.
Antiischemický a antianginózní účinek léku je spojen se zvýšením srdeční frekvence v závislosti na dávce, jakož i se snížením pracovního tlaku srdce (podle vzorce: srdeční frekvence × systolický arteriální tlak) – při fyzické zátěži a v klidu. Studie zahrnující 457 pacientů s chronickým diabetem zjistila, že ivabradin je stejně bezpečný a účinný jako jiné léky používané k tomuto účelu u jiných pacientů. U pacientů, kteří užívali lék po dobu nejméně 12 měsíců (studie zahrnující 713 pacientů), bylo prokázáno trvalé zvýšení srdeční frekvence. Nebyl pozorován žádný významný negativní vliv na metabolismus lipidů nebo glukózy.
Při užívání dávek ivabradinu od 0,5 do 24 mg je farmakokinetika lineární. Roztok má vysoký obsah vody (více než 10 mg/ml). V lidském těle je hlavním biologicky aktivním metabolitem ivabradinu jeho N-desmetylovaný zbytek. Chemický vzorec léčiva je molekula s S-enantiomerem bez známky biokonverze (důkaz získaný jako výsledek studií in vivo).
Ivabradin se po perorálním podání rychle uvolňuje z lékové formy CORAXAN. Zcela a rychle se vstřebává ze střevního systému. Maximální koncentrace léčivé látky v krevní plazmě je dosaženo do 90 minut po jejím podání do jater. Biologická dostupnost léčiva se blíží 40 % díky efektu prvního průchodu jaterní tkání. Absorpční doba ivabradinu se zvyšuje s dobou užívání léku před nebo po užití přibližně o 60 minut, během nichž se očekává zvýšení plazmatické koncentrace z 20 na 30 %. Coraxan se doporučuje užívat během jídla, aby se snížila interindividuální variabilita. Ivabradin je ze 70 % afinizován plazmatickými proteiny.
Plazmatická Cmax po opakovaném podání v dávce 10 mg/ml je přibližně 22 ng/ml. Vd – přibližně 100 l. Průměrné hodnoty Css v plazmě jsou 10 ng/ml.
Účinná látka způsobuje významné metabolické reakce ve střevě a hepatocytech za účasti izoenzymu CYP3A4. Hlavním farmakologicky aktivním metabolitem je S18982, N-desmethylovaný derivát ivabradinu. Jeho skladový podíl činí až 40 % výstupní spotřeby. Tento metabolit má stejné farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti jako ivabradin. Metabolické transformace S18982 také nastávají v přítomnosti izoenzymu CYP3A4. Metabolity ivabradinu a samotný ivabradin mají nízkou afinitu k izoenzymu CYP3A4 a neexistují žádné důkazy o inhibici nebo indukci tohoto izoenzymu. Proto je pravděpodobnost změny koncentrace nebo změny metabolických procesů různých substrátů CYP3A4 nepravděpodobná.
Použití intenzivních induktorů nebo inhibitorů tohoto enzymu však může významně ovlivnit normální parametry plazmatické koncentrace ivabradinu. Bylo prokázáno, že při kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 je pozorováno významné zvýšení plazmatických koncentrací ivabradinu, což zesiluje významnost poklesu srdeční frekvence. Toto riziko se významně mění, když je ivabradin kombinován se středně silnými inhibitory CYP3A4. Vysoká koncentrace ivabradinu, které lze dosáhnout, když je lék kombinován se silnými inhibitory, může vést k výraznému snížení srdeční frekvence, ale toto riziko je sníženo při kombinaci se středně silnými inhibitory CYP3A4.
Doba podávání léku je asi 2 hodiny. AUC – 70-75%. Účinná doba infuze je přibližně 11 hodin. Nízká clearance ivabradinu je přibližně 70 ml/min, celková clearance je přibližně 400 ml/min. Často je vylučován v nezměněné formě, především ve formě metabolitů. Bylo zjištěno, že rychlost eliminace je při použití bylinného systému a nirs přibližně stejná. Přibližně 4 % podané dávky CORAXANu se vyloučí močí.
Kinetika ivabradinu není ovlivněna přítomností deficitu nitroglyceridů s clearance kreatininu 15-60 ml/min.
U pacientů starších 75 let; 65 let a v běžné populaci pacientů nemají farmakokinetické parametry maximální plazmatické koncentrace a AUC významné rozdíly.
U lehkých forem jaterního selhání, hodnocených Child-Pughovou škálou v 5-7 bodech, se očekává zvýšení farmakologicky aktivního metabolitu S18982 a ivabradinu o 20 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater. U 887 (28 %) pacientů ve skupině s ivabradinem došlo k významnému zlepšení funkční třídy (podle klasifikace NYHA) ve srovnání se 776 (24 %) pacienty ve skupině s placebem (p = 0,001).
Počet pacientů, kteří užívají ivabradin pro středně závažnou jaterní nedostatečnost, hodnocený na Child-Pughově stupnici na 7–9 bodech, není dostatečně velký, aby bylo možné učinit přesný závěr o možnosti použití CORAXANu u této kategorie pacientů. V současné době nejsou k dispozici klinické údaje o použití léku u pacientů s těžkým jaterním selháním, hodnoceným na Child-Pu škále více než 9 body.
Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a střevech prostřednictvím oxidačního systému cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Bylo provedeno hodnocení farmakodynamického a farmakokinetického vztahu, které odhalilo, že snížení srdeční frekvence je přímo úměrné zvýšení plazmatických koncentrací S18982 (farmakologicky aktivní metabolit) a ivabradinu v dávkovacím režimu do 30-40 mg/den. Když se ivabradin používá v ještě vyšších dávkách, nemá přímo úměrný vztah k úrovni srdeční frekvence (sklon k dosažení plató).