β-adrenergní blokátory hrají důležitou roli v léčbě kardiovaskulárních onemocnění a jsou již dlouho používány jako antianginózní, antiarytmika a antihypertenziva. V klinické praxi jsou nejpoužívanější lipofilní kardioselektivní sloučeniny s dlouhým poločasem rozpadu. Tento přehled je věnován jednomu z těchto léků – bisoprololu.
Mechanismus účinku β-blokátorů
β-adrenergní blokátory způsobují kompetitivní blokádu β-adrenergních receptorů myokardu, krevních cév a dalších orgánů a tkání. β blok1– adrenergní receptory myokardu snižují kontraktilitu myokardu a srdeční frekvenci (HR), snižují excitabilitu kardiostimulátoru a zpomalují rychlost vedení vzruchu převodním systémem srdce. V důsledku β blokády1-adrenoreceptory buněk juxtaglomerulárního aparátu ledvin tlumí sekreci reninu. S blokádou β2-adrenergní receptory jsou spojeny především s nežádoucími účinky této skupiny léků: periferní vazokonstrikce, bronchospasmus, hyperglykémie, zvýšená dyslipidémie.
Antiischemická aktivita β-blokátorů se projevuje snížením srdeční frekvence, kontraktility myokardu a systolického krevního tlaku (TK). Snížením srdeční frekvence prodlužují β-blokátory diastolu a tím i koronární perfuzi. Tyto léky mají antioxidační vlastnosti a zlepšují metabolismus myokardu inhibicí uvolňování volných mastných kyselin z tukové tkáně způsobené katecholaminy. Vlivem β-blokátorů se zlepšuje funkce levé komory, zmenšuje se velikost její dutiny a zvyšuje se ejekční frakce.
Antiarytmický účinek β-blokátorů je výsledkem jejich přímého elektrofyziologického působení (snížení srdeční frekvence a prahu spontánní depolarizace ektopických kardiostimulátorů, prodloužení refrakterní periody AV uzlu), dále snížení sympatického ovlivnění a myokardu. ischemie.
Hypotenzní účinek β-blokátorů je způsoben snížením srdečního výdeje, inhibicí tvorby reninu a angiotenzinu II a oslabením centrálních adrenergních účinků.
Mezi další mechanismy účinku β-blokátorů patří suprese apoptózy kardiomyocytů, která je aktivována prostřednictvím β-adrenergních drah; snížená agregace krevních destiček; prevence ruptury aterosklerotických plátů. Významnou roli mezi účinky β-blokátorů hraje potlačení přímých kardiotoxických účinků katecholaminů. β-blokátory navíc zlepšují funkci baroreflexu.
Farmakologické vlastnosti β-blokátorů
V klinické praxi je velký význam přikládán kardioselektivitě léku – schopnosti selektivně blokovat β1-adrenergní receptory myokardu. Bisoprolol, metoprolol, atenolol aj. jsou kardioselektivní Tyto léky vyvolávají nežádoucí účinky mnohem méně často než neselektivní β-blokátory. Bisoprolol v terapeutických dávkách je selektivnější než atenolol a metoprolol a v menší míře než jiné β-blokátory ovlivňuje tonus bronchiálních a periferních cévních svalů. Bisoprolol nezpůsobuje poruchy metabolismu sacharidů, hypokalémii, zvýšené hladiny lipoproteinů o velmi nízké hustotě a plazmatických triglyceridů.
Podle schopnosti rozpouštět se v tucích se β-blokátory dělí na lipofilní a hydrofilní. Lipofilní léky se rychle a téměř úplně vstřebávají v gastrointestinálním traktu, metabolizují se v játrech a dobře pronikají biologickými membránami. Lipofilní léky jsou schopny pronikat hematoencefalickou bariérou, vázat se na centrální β1-adrenergní receptory, a proto ovlivňují tonus bloudivého nervu. Zvýšený tonus parasympatiku poskytuje další antiarytmický účinek. Léky rozpustné ve vodě jsou vylučovány převážně ledvinami a nejsou schopny projít hematoencefalickou bariérou.
Bisoprolol je amfifilní léčivo pro perorální použití, které je rozpustné jak v lipidech, tak ve vodě. Biologická dostupnost bisoprololu je 90 % a je prakticky nezávislá na příjmu potravy. Maximální koncentrace po užití 10 mg léčiva je pozorována po 3 hodinách. Bisoprolol se vyznačuje velkým distribučním objemem, 30 % se váže na plazmatické bílkoviny, asi 10 % podané dávky je inaktivováno při prvním průchodu játry, 50 % se vylučuje v nezměněné podobě ledvinami. Rychlost renální exkrece bisoprololu závisí na clearance kreatininu, ale prodloužení poločasu, vyžadující úpravu dávky, je pozorováno pouze u těžkého selhání ledvin. Metabolismus bisoprololu v játrech je oxidativní a vede k tvorbě tří neaktivních metabolitů. Poločas je 9-12 hodin a u pacientů s chronickým selháním ledvin a jaterní cirhózou – 13-18 hodin. Dávková závislost farmakokinetiky bisoprololu je lineární a zajišťuje konstantní a předvídatelný terapeutický účinek léku.
Zvláštnosti metabolismu bisoprololu určují jeho klinické přednosti: možnost užívání jednou denně, bez nutnosti úpravy dávkování v případě jaterních a ledvinových patologií, vysoká bezpečnost léčby pacientů se souběžnými onemocněními, jako jsou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) , diabetes mellitus, onemocnění periferních tepen.
Využití β-blokátorů v klinické praxi
Akutní koronární syndrom s elevací ST segmentu
Četné studie prokázaly účinnost β-blokátorů jak v akutním období infarktu myokardu, tak v sekundární prevenci ischemické choroby srdeční (ICHS). Hlavním výsledkem užívání těchto léků je snížení úmrtnosti. Perorální β-blokátory, pokud neexistují kontraindikace, se doporučují všem pacientům, kteří prodělali infarkt myokardu. Intravenózní aplikace je indikována při opakovaných epizodách ischemie, ischemické bolesti při léčbě narkotickými analgetiky, ke kontrole arteriální hypertenze (AH), tachykardie a arytmie.
Betablokátory snižují rozsah infarktu myokardu, snižují výskyt nebezpečných arytmií, zvyšují práh pro fibrilaci komor a obecně snižují mortalitu včetně náhlé smrti. Kromě toho snižují potřebu kyslíku myokardem snížením srdeční frekvence a krevního tlaku, potlačují přímé i nepřímé kardiotoxické účinky katecholaminů, redistribuují průtok krve myokardem z epikardu do více ischemických subendokardiálních oblastí a snižují riziko recidivující ischemie. Předpokládá se, že beta-blokátory snižují výskyt závažných komplikací trombolýzy.
Akutní koronární syndrom bez elevace ST segmentu
V tomto případě by měla být léčba β-blokátory zahájena co nejdříve, aby se zvládla ischemie a zabránilo se infarktu nebo jeho opakování. Po akutní fázi by měli všichni pacienti dostávat β-blokátory jako sekundární prevenci. Velké randomizované studie ukazují, že riziko infarktu myokardu u pacientů s nestabilní anginou pectoris je při léčbě betablokátory sníženo o 13 %.
Stabilní angina pectoris
Všichni pacienti s ischemickou chorobou srdeční by měli dostávat β-blokátory k prevenci infarktu myokardu, kontrole ischemie a zlepšení přežití. Betablokátory jsou léky volby u pacientů se stabilní anginou pectoris, hypertenzí, infarktem myokardu nebo se sníženou funkcí komor. Tyto léky jsou vysoce účinné při kontrole ischemie vyvolané cvičením, zlepšují toleranci cvičení, snižují frekvenci záchvatů anginy pectoris a bezbolestné ischemické epizody.
Retrospektivní analýza dat ze studie Cooperative Cardiovascular Project, která zahrnovala asi 200 XNUMX pacientů, kteří prodělali infarkt myokardu, ukázala, že β-blokátory snižují úmrtnost bez ohledu na věk, rasu, bronchopulmonální onemocnění, diabetes mellitus, krevní tlak, ejekční frakci, srdce. rychlost, renální funkce a způsob ústavní léčby, včetně revaskularizace.
Navzdory skutečnosti, že neexistují přesvědčivá data ve prospěch jakéhokoli β-blokátoru, preferují se lipofilní léky s dlouhou dobou účinku, poskytující spolehlivou antianginózní ochranu po dobu 24 hodin.
Poruchy srdečního rytmu
β-adrenergní blokátory jsou léky volby u supraventrikulárních a ventrikulárních arytmií. Léky této skupiny jsou účinné za všech stavů doprovázených sinusovou tachykardií. Tyto léky se ukázaly jako účinné při prevenci opakujících se epizod fibrilace síní. Při srovnání účinnosti sotalolu a bisoprololu na udržení sinusového rytmu u pacientů s fibrilací síní po kardioverzi bylo zjištěno, že v průběhu roku byla frekvence recidiv arytmie 41 % ve skupině sotalol a 42 % ve skupině s bisoprololem. . Současně se na pozadí užívání sotalolu vyvinula ventrikulární tachykardie ve 3,1% případů. Nebyl zjištěn žádný proarytmický účinek bisoprololu. Bisoprolol, i když není z hlediska účinnosti horší než sotalol, se ukázal jako bezpečnější.
β-adrenergní blokátory normalizují komorový rytmus při trvalé formě fibrilace síní. Na rozdíl od srdečních glykosidů vám β-blokátory umožňují kontrolovat srdeční frekvenci nejen v klidu, ale i při fyzické námaze. Léky této skupiny jsou účinné i při fibrilaci síní, i když pro obnovení sinusového rytmu u této arytmie nejsou vhodné. Většina β-blokátorů snižuje frekvenci ventrikulárních extrasystol.
Velký klinický význam má schopnost β-blokátorů předcházet arytmiím vedoucím k náhlé smrti u stavů, jako je akutní a chronická ischemie myokardu, chronické srdeční selhání (CHF) a kardiomyopatie. Lipofilní β-blokátory jsou nejúčinnější při snižování rizika náhlé smrti. Studie CIBIS II prokázala schopnost bisoprololu snižovat riziko náhlé smrti u pacientů se středně těžkým a těžkým CHF.
Arteriální hypertenze (AH)
β-adrenergní blokátory jsou léky první volby v léčbě hypertenze. Při vzestupu krevního tlaku je jejich intravenózní podání indikováno pro neodkladnou péči. Tyto léky jsou lékem volby u pacientů s anamnézou infarktu myokardu, jakékoli formy ischemické choroby srdeční, arytmie, CHF, asymptomatické dysfunkce levé komory a diabetes mellitus. Léčba hypertenze těmito léky zlepšuje dlouhodobou prognózu, snižuje mortalitu, výskyt akutních cévních mozkových příhod a akutního srdečního selhání. β-adrenergní blokátory snižují krevní tlak stejně účinně jako antagonisté vápníku a inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE).
V léčbě hypertenze se β-blokátory používají jak v monoterapii, tak v kombinaci s antihypertenzivy jiných farmakologických skupin. Účinnost a dobrá snášenlivost kombinace bisoprololu a hydrochlorothiazidu byla prokázána u systolické hypertenze u pacientů starších 60 let: krevní tlak se snížil výrazněji než při monoterapii amlodipinem; Nežádoucí účinky se vyvíjely se stejnou frekvencí v obou skupinách.
Nejlepší volbou, zejména pro pacienty s komorbiditami, jsou selektivní β1-adrenergní blokátory, riziko nežádoucích účinků při předepisování je minimální.
Chronické srdeční selhání
Nekontrolované zvýšení hladin katecholaminů, zejména norepinefrinu, přispívá k progresi CHF. Zvýšená hladina norepinefrinu vede ke zvýšené úmrtnosti a výrazně zvyšuje riziko nebezpečných arytmií. Proto jsou při CHF indikovány β-blokátory, které snižují hladinu norepinefrinu v krvi. Kromě potlačení přímého toxického účinku norepinefrinu β-blokátory snižují srdeční frekvenci, prodlužují diastolu a zabraňují remodelaci a diastolické dysfunkci levé komory.
Všichni pacienti s CHF funkčních tříd NYHA II-IV ischemického nebo neischemického původu by měli dostávat β-blokátory, pokud neexistují kontraindikace. U pacientů s poruchou systolické funkce levé srdeční komory, kteří prodělali infarkt myokardu, se kromě ACE inhibitorů doporučují β-blokátory. Tyto léky jsou také indikovány u pacientů s CHF se zachovanou funkcí levé komory.
Negativní inotropní účinek β-blokátorů dlouho omezoval jejich použití u CHF. To posloužilo jako základ pro provedení řady studií k objasnění role a místa β-blokátorů v léčbě CHF. První z nich (CIBIS I) nepřinesl pozitivní výsledek. Tato studie zahrnovala 641 pacientů s CHF s ejekční frakcí levé komory. Studie CIBIS II zahrnovala 2647 pacientů s CHF funkčních tříd III-IV s ejekční frakcí levé komory.
Léčba β-blokátory tedy snižuje mortalitu a riziko kardiovaskulárních komplikací u pacientů s hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční a CHF. Vysoce selektivní β-blokátor bisoprolol se vyznačuje vysokou biologickou dostupností, dlouhým poločasem a vyváženou clearance. Lék je metabolicky neutrální a nemá negativní vliv na citlivost tkání na metabolismus inzulínu a glukózy. Farmakokinetické vlastnosti bisoprololu umožňují jeho široké použití při léčbě pacientů s kardiovaskulárními onemocněními a doprovodnými patologiemi.