Leukodystrofie — skupina těžkých dědičných metabolických onemocnění charakterizovaných poškozením bílé hmoty mozkové. U leukodystrofií je metabolismus narušen myelin, tedy látka, která tvoří obal nervových zakončení a zajišťuje efektivní přenos signálů v nervovém systému (právě myelin dává bílé hmotě mozku barvu).
Myelin se skládá z řady různých složek a proto jeho funkce závisí na mnoha genech. Defekt jednoho z těchto genů může narušit tvorbu myelinových pochev nebo jejich udržení v normálním stavu. Přenos nervových signálů se prudce zpomaluje, dochází k motorickým a intelektuálním poruchám, zhoršuje se vnímání signálů ze smyslů. Jak se myelin dále ničí, tyto poruchy se zintenzivňují, což vede během několika let k hluboké fyzické a duševní degradaci a poté ke smrti pacienta. Alogenní transplantace kostní dřeně je v současnosti jedinou metodou, která dokáže zastavit nebo zpomalit progresi onemocnění.
Leukodystrofie jsou skupinou vzácných onemocnění, která se liší svou povahou a četností výskytu. Zde jsou některé z nich:
- Adrenoleukodystrofie. V tkáních se hromadí zvláštní druh látek – mastné kyseliny s velmi dlouhými řetězci, protože jejich odbourávání je při tomto onemocnění narušeno. V důsledku toho dochází k narušení struktury a funkcí myelinu.
- Metachromatická leukodystrofie způsobené nedostatkem enzymu arylsulfatázy A. V těle se hromadí sulfatidy – látky, které mají destruktivní účinek na myelin.
- Globoidní buněčná leukodystrofienebo Krabbeho nemoc, je spojena s poruchou produkce enzymu galaktocerebrozidázy. To vede k hromadění látek, které mají toxický účinek na myelinové pochvy.
Existuje také několik dalších velmi vzácných leukodystrofií.
U mnoha leukodystrofií se rozlišuje několik forem onemocnění v závislosti na věku, ve kterém se objevují první příznaky. To je důležité pro prognózu progrese onemocnění (zpravidla platí, že čím dříve se příznaky objeví, tím rychleji nemoc postupuje) a pokud možno pro plánování transplantace kostní dřeně. Pro adrenoleukodystrofii se tedy rozlišuje typická dětská forma s výskytem příznaků ve 4-10 letech a několik dalších forem, včetně adrenomyelopatie, který je typický pro dospělé a není tak závažný. U metachromatické leukodystrofie se rozlišuje pozdní infantilní (příznaky se objevují v 1-2 letech), juvenilní (ve 3-10 letech) a dospělá (po 16 letech) forma. U globoidní buněčné leukodystrofie jsou známy infantilní (od 3-6 měsíců), pozdní infantilní (od 6-18 měsíců), juvenilní a dospělé formy.
Incidence a rizikové faktory
Leukodystrofie jsou vzácná onemocnění. Adrenoleukodystrofie se tedy vyskytuje s frekvencí přibližně 1 ze 40 tisíc novorozených chlapců. Metachromatická leukodystrofie má frekvenci asi 1 z 50-70 tisíc novorozenců, globoidní buněčná leukodystrofie – asi 1 ze 100 tisíc. Některé typy leukodystrofií jsou tak vzácné, že na celém světě bylo popsáno jen několik stovek případů.
Leukodystrofie jsou geneticky podmíněná onemocnění a typ dědičnosti závisí na konkrétním typu leukodystrofie. Většina leukodystrofií (včetně metachromatických a globoidních buněk) se dědí autozomálně recesivním způsobem, což znamená, že pravděpodobnost onemocnění dítěte je 25 %, pokud jsou oba rodiče přenašeči onemocnění. Tato onemocnění postihují stejně často chlapce i dívky. Vyskytují se častěji v komunitách, kde jsou příbuzenská manželství běžná a mohou se vyskytovat s různou frekvencí v různých národech.
Adrenoleukodystrofie je obvykle X-vázaná, a proto se vyskytuje většinou u chlapců – pokud je matka přenašečkou, její syn má 50% šanci, že bude postižen.
Rodinám, kterým se již narodily děti s jakýmkoli typem leukodystrofie, se doporučuje poradit se s genetikem před narozením jakýchkoli dalších dětí.
Příznaky a příznaky
Při narození se děti s leukodystrofií obvykle zdají zdravé a nějakou dobu se vyvíjejí tempem odpovídajícím jejich věku. Pak se ale postupně objevují příznaky poškození centrálního nervového systému. Tyto příznaky se poněkud liší v závislosti na konkrétní nemoci a její formě, ale stále mají společné rysy.
Časté jsou poruchy hybnosti. Děti mají špatnou koordinaci, problémy s rovnováhou a potíže s chůzí a během. Svalová slabost, abnormálně zvýšený nebo snížený svalový tonus a svalové záškuby jsou možné. Objevují se křečovité záchvaty. Dochází ke změnám v chování. Paměť a inteligence postupně klesají. Zhoršuje se zrak a sluch. Dítě se ve svém vývoji postupně „vrací“, ztrácí dříve nabyté motorické a intelektuální dovednosti. V pozdějších stadiích onemocnění se běžně objevuje slepota, hluchota, ochrnutí a neschopnost polykat potravu. Zpravidla platí, že čím dříve se objeví příznaky onemocnění, tím rychleji postupuje.
Existují také příznaky, které jsou charakteristické pro specifické typy leukodystrofie. Při adrenoleukodystrofii se tedy kromě poruch centrálního nervového systému odhalují i známky poškození nadledvin.
diagnostika
Poškození bílé hmoty mozkové, charakteristické pro leukodystrofie, se zjišťuje pomocí magnetické rezonance (MRI). Obvykle jsou abnormality MRI spojené s destrukcí myelinu viditelné dlouho předtím, než se objeví klinické příznaky, a následně stupeň těchto abnormalit odpovídá závažnosti stavu pacienta. U mnoha leukodystrofií se v mozkomíšním moku nacházejí vysoké hladiny bílkovin.
K objasnění typu leukodystrofie lze využít biochemické testy – měření hladin enzymů, jejichž syntéza či transport je při konkrétním onemocnění narušena, nebo zjišťování těch látek, které se při tomto onemocnění hromadí. Jiné studie, včetně molekulárně genetických, jsou také možné.
Pro některé typy leukodystrofie (včetně metachromatické, globoidní buněčné a adrenoleukodystrofie) byly vyvinuty metody prenatální diagnostiky.
Léčba
Ve skutečnosti je v současnosti jedinou účinnou metodou léčby leukodystrofií alogenní transplantace kostní dřeně (nebo pupečníkové krve) od zdravého dárce. V případě úspěchu by mohlo dojít k normalizaci hladin chybějícího proteinu, a tím ke zvýšení délky a kvality života. Jsou tedy známy případy použití transplantátů k léčbě adrenoleukodystrofie, metachromatické leukodystrofie a globoidní buněčné leukodystrofie.
Využití transplantátů u leukodystrofií je přitom spojeno s určitými omezeními. Je velmi důležité provést transplantaci co nejdříve, ještě před rozvojem nápadných neurologických poruch. Transplantace totiž neumožňuje „opravit“ již existující léze centrálního nervového systému, ale pouze zastaví nebo zpomalí jejich další progresi. Ale je také nutné vzít v úvahu rychlost rozvoje neurologických lézí.
U nejrychleji se rozvíjejících forem leukodystrofií se tedy často ani po transplantaci nelze vyhnout smrti nebo těžké invaliditě pacienta. Je to dáno tím, že po transplantaci uplyne nějaký čas (např. u některých leukodystrofií můžeme hovořit o 12 nebo i 24 měsících), než práce dárcovských buněk povede k normálnímu fungování myelinu. A celou tu dobu bude vývoj nemoci pokračovat. U forem s velmi časným nástupem onemocnění se proto naděje spojují především s těmi transplantacemi, které se provádějí ještě před objevením se klinických příznaků (např. pokud nejstarší dítě v rodině má již diagnostikovanou leukodystrofii, a tedy nejmladší dítě je diagnostikováno včas). Čím pomaleji nemoc postupuje, tím vyšší je šance na úspěch.
Jako u každé alogenní transplantace kostní dřeně patří mezi závažné rizikové faktory pro život pacienta reakce štěpu proti hostiteli, možnost infekčních a jiných komplikací a odmítnutí štěpu.
Pokud není transplantace kostní dřeně možná nebo se nedoporučuje, pak zůstává paliativní terapie zaměřená na zmírnění příznaků onemocnění. Neustále se vyvíjejí nové léčebné přístupy, ale zatím zůstávají experimentální.
Existuje názor, že je možné zpomalit rozvoj adrenoleukodystrofie (včetně čekání na transplantaci) pomocí speciální stravy. Někdy také používají Lorenzův olej, lék vyvinutý rodiči chlapce s adrenoleukodystrofií. Stále však není jasné, jak účinný je tento lék.
Předpověď
Prognóza leukodystrofií je velmi závažná, zvláště u forem onemocnění s časným nástupem a rychlým nárůstem symptomů. Řada pacientů však může mít prospěch z alogenní transplantace kostní dřeně nebo pupečníkové krve. Je-li úspěšná, zastaví nebo zpomalí progresi onemocnění, což umožňuje do značné míry zachovat motorické a intelektuální funkce. V tomto případě je nejdůležitější podmínkou včasné provedení transplantace.