Ushkalova E.A., Gushchina Yu.Sh. Linex forte v prevenci a léčbě gastrointestinálních onemocnění. Terapeutický archiv. 2015;87(12):138‑144.
Ushkalova EA, Gushchina YuSh. Linex forte v prevenci a léčbě gastrointestinálních onemocnění. Terapeutický archiv. 2015;87(12):138‑144. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh20158712138-144
Abstrakt Článek pojednává o vlastnostech Lactobacillus acidophilus (LA-5) a Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), což jsou účinné látky léku Linex Forte, a výsledky jejich experimentálních a klinických studií v gastroenterologii. Byla formulována doporučení pro dávkování léků pro onemocnění gastrointestinálního traktu u dospělých a dětí.
Katedra obecné a klinické farmakologie Univerzita RUDN, Moskva, Rusko, 117198
Federální státní autonomní vzdělávací instituce vysokoškolského vzdělávání „Univerzita přátelství lidí Ruska“ Ministerstva školství a vědy, Moskva, Rusko
AAD – průjem spojený s antibiotiky
GIT – gastrointestinální trakt
CFU – jednotky tvořící kolonie
RCT – randomizované klinické studie
BB-12 — Bifidobacterium animalis subsp. lactis
LА-5 — Lactobacillus acidophilus
Mikrobiota hraje zásadní roli při zajišťování normální homeostázy těla a udržování zdraví [1]. S rozšiřováním znalostí o funkcích mikrobioty a významu jejích poruch v patogenezi onemocnění různého původu a lokalizace se stále více pozornosti věnuje studiu probiotik jako prostředku pro léčbu a prevenci těchto onemocnění. Od 80. let 15. století bylo jen v časopisech zařazených do databáze US National Library Pubmed publikováno více než 2 3 článků věnovaných lékům z této skupiny, které dokládají použití probiotik k léčbě a prevenci alergických [4, 6], metabolických a kardiovaskulárních onemocnění [7-9], infekcí [10-11], kazů [12], včetně 13 různých onkologických a mentálních pacientů [14] iatrických pacientů. Největší množství důkazů o účinnosti a bezpečnosti probiotik však bylo nashromážděno při jejich použití pro prevenci a léčbu onemocnění gastrointestinálního traktu (GIT) [15, XNUMX]. Relativně novým probiotikem registrovaným v Ruské federaci pro tyto indikace je Linex Forte.
Složení a mechanismus účinku Linex Forte. Léčivou látkou léku Linex Forte jsou živé lyofilizované bakterie Lactobacillus acidophilus (LA-5) a Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12), jehož obsah v jedné kapsli není menší než 2 10 9 jednotek tvořících kolonie (CFU), 1 10 9 od každého kmene.
Oba mikroorganismy patří mezi hlavní složky normální střevní mikroflóry. L. acidophilus se nacházejí v celém střevě a v mikroflóře tlustého střeva dominují bifidobakterie, které tvoří přibližně 25 % všech mikroorganismů u dospělých a 80 % u dětí [16]. Ve střevní mikrobiotě zdravých mladých lidí (18–21 let) žijících v Centrálním federálním okruhu Ruské federace tvoří laktobacily 79 %, bifidobakterie 55 % [17].
Rody lakto- a bifidobakterií nezahrnují patogenní druhy a jejich převaha ve stolici kojených dětí je považována za důležitý znak ochranné role těchto mikroorganismů proti infekcím [16].
LA-5 a BB-12 jsou probiotické bakterie; To znamená, že jsou nejen plně charakterizováni z hlediska rodu, druhu a kmene, ale také:
– nezpůsobují patogenní účinky, nejsou toxické a nejsou spojeny s žádným onemocněním nebo přenosem genů rezistence na antibiotika;
– odolné vůči působení kyselin, žluči a trávicích enzymů a zůstávají životaschopné a stabilní v gastrointestinálním traktu;
— jsou schopny přilnout ke sliznici (MM) a kolonizovat střevo;
– udržovat stabilitu při výrobě a skladování;
– obsahovat dostatečný počet životaschopných buněk;
— studoval ve výzkumu in vitro и in vivo, které prokázaly svůj probiotický účinek;
— poskytují dobře zdokumentovaný klinický přínos [15].
BB-12 a LA-5 patří mezi nejstudovanější zástupce rodů bifido- a laktobacily [18], což jsou probiotické mikroorganismy, které byly dobře prozkoumány v experimentálních i klinických studiích [19].
Výhodou LA-5 a BB-12 je jejich schopnost přežívat v kyselém i zásaditém prostředí a díky tomu přetrvávat v různých částech gastrointestinálního traktu [20]. Speciálně provedené studie prokázaly 100% přežití obou kmenů při vystavení prostředí s pH 3–4 po dobu delší než dvě hodiny [21]. Přežití při pH 2 bylo 100 % pro BB-12 a 98 % pro LA-5 [21]. Další experimenty prokázaly vysokou odolnost obou kmenů vůči účinkům žluči [22, 23]. Přežití probiotických bakterií v trávicím traktu mohou podpořit i pomocné látky léku (inulin a oligosacharidy), které chrání probiotika před účinky trávicích šťáv [24–27]. Posledně jmenované také zvyšují růst a metabolickou aktivitu bifidobakterií a laktobacilů [28].
Úspěšný průchod LA-5 a BB-12 žaludkem a jejich uvolnění ve střevech zajišťuje i léková forma Linex Forte. Lék je dostupný ve formě kapslí vyrobených z hypromelózy a obsahujících polysacharidovou matrici. Kapsle se rozpouštějí v kyselém prostředí žaludku a uvolňují gelovité polysacharidy, které procházejí rehydratací a tvoří nerozpustnou gelovou matrici, která chrání probiotické mikroorganismy. Gelová matrice, rozpouštějící se v horní části tenkého střeva, zase uvolňuje mikroorganismy ve stavu plné biologické aktivity. Navíc k optimálnímu růstu obou kmenů dochází při teplotě kolem 37 °C, tedy při teplotě lidského těla.
Další extrémně důležitou vlastností LA-5 a BB-12 je jejich vysoká adhezivní kapacita, která hraje klíčovou roli při přechodné kolonizaci (době přežití) střeva [29, 30]. Oba kmeny se vážou na adhezní receptory hlenu, CO a dalších střevních tkání a blokují tak vazebná místa patogenních bakterií na gastrointestinální trakt, narušují jeho kolonizaci posledně uvedenými a podporují jejich eliminaci. Dlouhodobá adheze navíc podporuje příznivý účinek probiotika na gastrointestinální imunitní systém.
Adhezivní vlastnosti lakto- a bifidobakterií byly prokázány ve tkáních zdravých dobrovolníků, stejně jako u pacientů s divertikulitidou, zánětlivým onemocněním střev a rakovinou rekta [31, 32]. Podle výsledků řady studií má BB-12 nejvyšší schopnost přilnout k hlenu ze všech bakterií mléčného kvašení u dospělých i novorozenců [29, 33, 34], u zdravých dobrovolníků dosahuje 31 % [29]. U dětí v prvním roce života s rotavirovým průjmem byla během záchvatu průjmu i po něm pozorována adheze BB-12 a LA-5 na žaludeční sliznici [29] a po 2 týdnech příjmu jogurtu obsahujícího BB-12 byl tento detekován u všech účastníků studie, středního i staršího věku, a stal se dominantním kmenem, který představoval celkem 10 % fekálií.
Díky svým výrazným adhezivním vlastnostem je kmen BB-12 schopen téměř úplně zabránit přilnutí řady patogenních bakterií, např. Clostridium perfringens o 99,6 % [34]. Kromě vytěsnění patogenních mikroorganismů z jejich vazebných míst v gastrointestinálním traktu inhibují probiotické bakterie obsažené v Linex Forte jejich růst prostřednictvím následujících mechanismů:
— snížení pH ve střevě v důsledku syntézy kyseliny mléčné oběma kmeny, jakož i kyseliny octové a jantarové — BB-12;
– konkurence s patogenními bakteriemi o živiny;
— tvorba látek s antimikrobiální aktivitou: peroxid vodíku a bakteriociny.
Zejména LA-5 vylučuje širokospektrální bakteriocin, acidocin, který inhibuje růst bakterií i hub [35–38]. Bakteriociny Bifidobacterium mají také široké spektrum antimikrobiálního účinku a inhibují růst Escherichia coli, klostridie, salmonely, shigely, listerie, kampylobaktery, vibria a další mikroorganismy [39]. Bakteriociny vylučované oběma mikroorganismy jsou také aktivní proti Helicobacter pylori [40-42]. Bakteriociny přitom na rozdíl od antibiotik jen málo ovlivňují normální střevní mikroflóru, primárně inhibují kolonizaci nikoli běžnými zástupci mikrobioty, ale „cizí“ patogenní mikroorganismy [21, 35], a tak zabraňují či eliminují narušení mikroflóry způsobené širokospektrými antibiotiky [43–45].
L. acidophilus и B. animalis mají imunostimulační účinek, podporují produkci cytokinů, včetně interleukinů-1, 6, 10, interferonu-γ, tumor nekrotizujícího faktoru α, imunoglobulinu A a protilátek, stejně jako aktivaci T-helper lymfocytů [46–50]. Imunomodulační účinek bakterií mléčného kvašení se projevuje omezením prozánětlivých reakcí způsobených patogeny a současně navozením antimikrobiálního účinku [51].
Klinické studie LA-5 a BB-12. Klinických studií kmenů LA-5 a BB-12 obsažených v Linex Forte se zúčastnilo více než 1500 lidí, z nichž 887 dostalo tyto kmeny v monoterapii nebo v kombinaci s jinými mikroorganismy. Z toho 319 jedinců dostalo probiotikum ve formě léčivého přípravku a zbytek, včetně 346 kojenců, ve formě obohaceného mléka, umělé výživy nebo jogurtu. Délka terapie se pohybovala od 1 týdne do 8 měsíců.
Klinické studie prokázaly příznivé účinky BB-12 a LA-5 na střevní mikroflóru (tab. 1) a lokální imunitu u zdravých jedinců a pacientů s gastrointestinálními onemocněními různého věku, včetně předčasně narozených dětí a seniorů. Četné studie zahrnující dospělé i děti prokázaly zvýšení produkce imunoglobulinu A (IgA) ve střevní sliznici pod vlivem BB-12, což přispívá ke zvýšení odolnosti vůči infekcím [48, 52–54]. Spolu se zvýšením celkových hladin IgA některé studie zjistily zvýšení hladin IgA specifických pro antipoliovirus a antirotavirus [48, 52]. To svědčí o zvýšení imunity vůči některým infekcím a potvrzují to výsledky studií, které prokazují preventivní účinek BB-12 v monoterapii nebo v kombinaci s jinými kmeny proti rotavirovým průjmům u dětí [55–57]. Byla prokázána schopnost BB-12 zabránit rozvoji infekčních průjmů jiné etiologie, včetně nozokomiálních, u dětí [15, 55, 56, 58]. Spolu s gastrointestinálními infekcemi BB-12 a LA-5 účinně brání rozvoji infekcí v jiných lokalizacích, zejména u malých dětí [59–62].
Výsledky četných dvojitě zaslepených randomizovaných klinických studií (RCT) potvrzují preventivní účinek BB-12 a LA-5 a jejich kombinace proti průjmu spojenému s antibiotiky (AAD) [43–45, 67–69] a cestovatelskému průjmu [70]. I v případech, kdy nebylo možné zcela zabránit rozvoji AAD, vedlo použití kombinace BB-12 a LA-5 k významnému zkrácení jeho trvání [71].
U infekčního průjmu a AAD mají BB-12 a LA-5 nejen profylaktický, ale i terapeutický účinek [28, 72].
Přidání těchto probiotik do standardních režimů eradikační terapie infekce Helicobacter pylori umožnilo nejen snížit výskyt průjmů vyvolaných antibiotiky [68, 69], ale také významně zvýšit aktivitu H. pylori a zvýšit frekvenci jeho eradikace [73, 74].
LA-5 v monoterapii nebo v kombinaci s bifidobakteriemi zabránil rozvoji průjmu u pacientů podstupujících radiační terapii břišních nebo pánevních orgánů pro rakovinu [75, 76] a užívání kombinace LA-5 a BB-12 před operací na břišních orgánech pomohlo snížit zánět v oblasti intervence [77].
Normalizací složení střevní mikroflóry a lokální imunity obnovují LA-5 a BB-12 normální funkci střev u malých dětí [48] a dospělých a jsou účinné nejen u průjmu, ale také u chronické zácpy, jak ukazují studie zahrnující starší pacienty [78–80].
Bezpečnost LA-5 a BB-12. Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) přidělil kmenům LA-5 a BB-12, které jsou součástí Linex Forte, status obecně uznávané jako bezpečné (GRAS). Předklinické studie těchto kmenů neodhalily toxicitu po opakovaném podání, genotoxicitu nebo karcinogenní potenciál pro člověka. V klinických studiích nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Bezpečnost kmenů potvrzují i zkušenosti s jejich dlouhodobým a širokým používáním v lékařské praxi ve formě léků a mléčných výrobků: LA-5 je na trhu od roku 1979, BB-12 od roku 1984.
Doporučení pro užívání probiotik. Souhrnné důkazy o účinnosti různých kmenů probiotických mikroorganismů u gastrointestinálních onemocnění a na nich založená doporučení pro klinické použití u dospělých a dětí jsou uvedeny v tabulce. 2, 3, 4.
Pro léčbu zácpy Světová gastroenterologická organizace doporučuje prebiotika – laktulózu a oligosacharidy, které jsou obsaženy v Linex Forte jako pomocné látky [81]. Řada studií však prokázala, že slibnou perspektivou v léčbě zácpy je užívání probiotik, především těch obsahujících bifido- a laktobacily [19, 79, 82]. Několik RCT ukázalo, že konzumace potravin obsahujících Bifidobacterium lactis DN-173 010 v závislosti na dávce zkrátil dobu průchodu tenkým střevem a zvýšil frekvenci střevní evakuace [19, 83, 84]. Klinické studie prokázaly účinnost LA-5 a BB-12 u starších pacientů s chronickou zácpou [78–80].
Dávkování Linex Forte. Na základě výsledků klinických studií je možné doporučit užívání Linex Forte v následujících dávkách:
— k úpravě střevní mikrobiocenózy (léčba dysbakteriózy) způsobené užíváním antibiotik, akutními střevními infekcemi atd.: dospělí a děti starší 12 let, jedna kapsle 3krát denně; děti 2-12 let: jedna kapsle 2krát denně; děti do 2 let: jedna kapsle jednou denně;
— k prevenci AAD, cestovatelského průjmu a jiných poruch střevní mikrobiocenózy pro děti jakéhokoli věku a dospělé, 1 kapsle denně. Kapsle léku by měly být užívány po jídle. Pro prevenci AAD je vhodné začít užívat Linex Forte od 1. dne užívání antibiotik a pokračovat ještě 2-3 týdny po ukončení užívání antibiotik. Doporučený interval mezi užitím antibiotika a tobolek Linex Forte by měl být 3 hodiny.
Linex Forte je tedy lék, jehož aktivními složkami jsou bezpečné a klinickými testy dobře prozkoumané probiotické kmeny, které prokázaly účinnost u mnoha gastrointestinálních onemocnění u dospělých i dětí, což nám umožňuje doporučit jej pro prevenci a léčbu těchto onemocnění ve všeobecné lékařské praxi.