Rosuvastatin (jako vápenatá sůl) je bílý amorfní prášek, špatně rozpustný ve vodě a methanolu a mírně rozpustný v ethanolu, molekulová hmotnost 1001,14.
Farmakologie
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je syntetické, enantiomerně čisté činidlo snižující hladinu lipidů, selektivní, silný a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, který katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost omezující krok v biosyntéze cholesterolu.
Studie ukázaly, že rosuvastatin snižuje hladinu cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a syntézy cholesterolu v játrech, čímž se zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, což zvyšuje absorpci a katabolismus LDL. Rosuvastatin navíc inhibuje syntézu VLDL v játrech, čímž snižuje celkový počet částic VLDL a LDL.
Farmakodynamika
Epidemiologické, klinické a experimentální studie prokázaly, že vysoké hladiny LDL-C, nízké hladiny HDL-C a vysoké hladiny triglyceridů (TG) v krevní plazmě přispívají k rozvoji aterosklerózy u lidí a jsou rizikovými faktory pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění. Některé studie také ukázaly, že poměr celkového cholesterolu k LDL cholesterolu je nejlepším prediktorem rozvoje ICHS. Naproti tomu zvýšené hladiny HDL-C jsou spojeny se sníženým rizikem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění. Bylo prokázáno, že medikamentózní terapie zaměřená na snížení hladin LDL-C nebo TG při současném zvýšení hladiny HDL-C snižuje kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.
Rosuvastatin snižuje zvýšené hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, TG a zvyšuje hladiny HDL-C u pacientů s homozygotní a heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými dyslipidemiemi. U těchto pacientů rosuvastatin také snižuje apo B, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, poměr LDL-C/HDL-C, celkový-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, apo B/apo A1 a zvyšuje apo A1.
Terapeutická odpověď nastává do 1 týdne od zahájení léčby a 90 % maximální míry odpovědi je obvykle dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo po 4 týdnech a trvá až 1 rok.
Farmakokinetika
Po perorálním podání se rosuvastatin rychle vstřebává, Tmax v krevní plazmě je 3–5 hodin.
Cmax a AUC rosuvastatinu se zvyšují proporcionálně s dávkou. Absolutní biologická dostupnost rosuvastatinu je přibližně 20 % a při opakovaném podávání nedochází k žádné akumulaci. Rosuvastatin lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Ranní nebo večerní podání neovlivnilo rychlost a rozsah absorpce nebo schopnost rosuvastatinu snižovat hladiny LDL-C.
Rosuvastatin se vyznačuje vysokým stupněm extrakce v játrech, která jsou hlavním místem syntézy cholesterolu a vylučování LDL-C. Průměr Vss rosuvastatin je přibližně 134 litrů. Rosuvastatin se přibližně z 90 % váže na plazmatické proteiny, především albumin. Tato vazba je reverzibilní a nezávisí na plazmatických koncentracích rosuvastatinu.
Rosuvastatin není extenzivně metabolizován, přibližně 10 % radioaktivně značené dávky je detekováno jako metabolit. Hlavním metabolitem rosuvastatinu je N-desmethylrosuvastatin, který se tvoří primárně za účasti CY2C9, studie in vitro ukázal, že jeho aktivita je přibližně poloviční než inhibiční aktivita rosuvastatinu vůči HMG-CoA reduktáze. Mateřská sloučenina představuje více než 87 % cirkulující inhibiční aktivity proti HMG-CoA reduktáze.
Po perorálním podání se rosuvastatin a jeho metabolity vylučují převážně stolicí (90 %), zbytek močí. Výkaly obsahují absorbovanou látku, její žlučové metabolity a neabsorbovanou látku. T1/2 rosuvastatinu je přibližně 19 hodin a nezvyšuje se se zvyšující se dávkou.
Zvláštní skupiny pacientů a stavy
Děti (10–17 let). Nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv věku nebo pohlaví na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Farmakokinetika rosuvastatinu u dětí ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla podobná jako u dospělých dobrovolníků. Po jednorázové dávce 10 mg rosuvastatinu hodnota Cmax ve dvou studiích u zdravých dospělých dobrovolníků byla 5,8 (n=12) a 3,8 (n=18) ng/ml ve srovnání s 6,3 ng/ml (n=6) u pediatrických pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií. Hodnota AUC0–t u zdravých dospělých dobrovolníků byla 45,9 (n=12) a 31,6 (n=18) ng h/ml ve srovnání s 52,2 ng h/ml u pediatrických pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií.
Závod. Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice rosuvastatinu mezi bělošskými, hispánskými, afroamerickými nebo afro-karibskými pacienty. Nicméně farmakokinetické studie rosuvastatinu, včetně jeden provedený v Severní Americe prokázal přibližně dvojnásobné zvýšení průměrné expozice (AUC a Cmax) u pacientů asijské rasy ve srovnání s kavkazskou kontrolní skupinou (viz „Kontraindikace“, „Bezpečnostní opatření“).
Genetický polymorfismus. Inhibitory HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, se vážou na transportní proteiny OATP1B1 a BCRP. U pacientů s genetickým polymorfismem SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Nositelé polymorfismu SLCO1B1 c.521CC and ABCG2 c.421AA jsou spojeny se zvýšením expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 1,7krát a 2,4krát ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC.
Primární dysbetalipoproteinémie (hyperlipoproteinémie typu III podle Fredricksona). V randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, zkřížené studii dostávalo 32 pacientů (27 s genotypem ε2/ε2 a 4 s mutací apo E (Arg145Cys)) s dysbetalipoproteinémií rosuvastatin v dávce 10 nebo 20 mg denně po dobu 6 týdnů a 10C sníženou primární koncovou dávkou 20H-48 mg rosuvastatinu při a95C. (45,6% CI: 56,7, 56) a 95% (48,5% CI: 61,4, 43), v tomto pořadí, dále hladiny celkového cholesterolu (48 a 40%), TG (43 a 47%), VLDL-C + středně hustý cholesterol, LDL-C56, 54%). Hladiny zbytkového lipoproteinu-C (57 a 56 %), apo E (65 a 43 %) a HDL-C se zvýšily (43 a 10 %) Vliv rosuvastatinu na morbiditu a mortalitu u této populace pacientů nebyl studován.
Karcinogenita, mutagenita, vliv na plodnost
Ve 104týdenní studii karcinogenity u potkanů při dávkách 2, 20, 60 nebo 80 mg/kg/den byl výskyt děložních polypů statisticky významně zvýšen u samic potkanů pouze při dávce 80 mg/kg/den. Při této dávce je hodnota AUC0-24 v plazmě je přibližně 8krát vyšší (po úpravě na druhové rozdíly ve vazbě na proteiny) než u lidí po dávce 40 mg v ustáleném stavu. Zvýšený výskyt polypů byl pozorován při dávkách 2, 20 a 60 mg/kg/den a statisticky se nelišil od výskytu v kontrolní skupině, která nebyla vystavena rosuvastatinu. Při dávce 60 mg/kg/den je hodnota AUC0-24 v plazmě byla přibližně 5krát vyšší (upraveno podle druhových rozdílů ve vazbě na proteiny) než průměrná expozice u člověka po dávce 40 mg v ustáleném stavu. Děložní polypy vyskytující se u starších samic potkanů jsou považovány za benigní nádory a u lidí jsou označovány jako nenádorové.
Ve 107týdenní studii karcinogenity u myší dostávajících 10, 60, 200 nebo 400 mg/kg/den byla dávka 400 mg/kg/den špatně tolerována, což vedlo k předčasnému ukončení této dávky. Zvýšený výskyt hepatocelulárního karcinomu byl pozorován při dávce 200 mg/kg/den a zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů byl pozorován při dávkách 60 a 200 mg/kg/den. Při dávce 200 mg/kg/den je hodnota AUC0-24 v plazmě byla přibližně 37krát vyšší (po zohlednění mezidruhových rozdílů ve vazbě na proteiny) než průměrná expozice u člověka po dávce 40 mg v ustáleném stavu. Při dávce 10 mg/kg/den nebyl pozorován žádný zvýšený výskyt hepatocelulárních nádorů. Při dávce 60 mg/kg/den je hodnota AUC0-24 v plazmě byla přibližně 4,9krát vyšší (po zohlednění mezidruhových rozdílů ve vazbě na proteiny) než průměrná expozice u lidí po dávce 40 mg v ustáleném stavu. Je známo, že hepatocelulární účinky se vyskytují u hlodavců léčených statiny, ale žádné podobné případy nebyly hlášeny u lidí.
In vitro rosuvastatin nebyl mutagenní ani klastogenní s metabolickou aktivací nebo bez ní v Amesově testu s Salmonella typhimurium и Escherichia coliv buňkách myšího lymfomu a při analýze chromozomálních aberací v plicních buňkách čínského křečka. Rosuvastatin vykazuje negativní výsledek v mikronukleárním testu u myší in vivo .
Reprodukční toxicita a účinek rosuvastatinu na fertilitu byly hodnoceny u potkanů a králíků. Celkově rosuvastatin nevykazoval reprodukční nebo vývojovou toxicitu.
Klinické studie
Hypercholesterolémie
Dospělí. Bylo prokázáno, že snížení hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, poměru celkového cholesterolu k HDL-C a apo B pomáhá snižovat riziko rozvoje kardiovaskulárních komplikací a mortality.
Rosuvastatin významně zlepšuje lipidový profil u pacientů s různými dyslipidemickými stavy. Je velmi účinný při snižování celkového a LDL-C, TG a apo B a zvyšování HDL-C u pacientů s primární hypercholesterolemií (s hypertriglyceridemií i bez), familiární a nefamiliární hypercholesterolemií, smíšenou hyperlipidemií a u pacientů s non-insulin-dependentním diabetes mellitus. Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový-C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C a apo B/apo A1.
Ve studii závislosti odpovědi na dávce u pacientů s mírnou až středně těžkou hypercholesterolémií bylo pozorováno následující snížení celkového cholesterolu, LDL-C, TG, poměru celkový cholesterol/HDL-C a zvýšení HDL-C (tabulka 1).
Vztah mezi dávkou a odezvou u pacientů s mírnou až středně těžkou hypercholesterolemií (průměrná procentuální změna oproti výchozí hodnotě)
| Dávka rosuvastatinu, mg/den | N | Celkem Xs | LDL-C | TG | HDL-C | Celkový cholesterol/HDL-C | Apo B |
| Placebo | 13 | -5 | -7 | -3 | 3 | -8 | -3 |
| 5 | 17 | -33 | -45 | -35 | 13 | -41 | -38 |
| 10 | 17 | -36 | -52 | -10 | 14 | -43 | -42 |
| 20 | 17 | -40 | -55 | -23 | 8 | -44 | -46 |
| 40 | 18 | -46 | -63 | -28 | 10 | -51 | -54 |
Studie dávkového rozmezí. V klinických studiích upravoval rosuvastatin (5 až 40 mg/den) poruchy lipidů u různých forem hyperlipidemických a dyslipidemických stavů.
V jedné multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s rozmezím dávek u pacientů s mírnou až středně závažnou hypercholesterolemií (Fredricksonova typu IIa a IIb) rosuvastatin (jako jedna denní dávka po dobu 6 týdnů) významně snížil celkový cholesterol (33–46 %), LDL-C (45–63 %), celkový poměr C/HDL–41po-C (B51 %) (38 %) (54 %) a zvýšení HDL-C (10–35 %) v celém dávkovém rozmezí. Přibližně 8 % snížení LDL-C za 14 týdnů bylo dosaženo během prvního týdne a 60 % snížení během prvních dvou týdnů po zahájení terapie.
Děti (10–17 let). V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 12týdenní studii (n=176, 97 mužů, 79 žen), po které následovala 40týdenní (n=173, 96 mužů, 77 žen) otevřená titrační fáze k cíli, pacienti ve věku 10–17 let (Věk 1–5 let, ženy po 10 familig esterolemie dostávali rosuvastatin 20, 12 nebo 40 mg nebo placebo denně po dobu 30 týdnů, poté všichni dostávali rosuvastatin denně po dobu 10 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 13 % pacientů ve věku 17–18 let a přibližně 40, 25, XNUMX a XNUMX % mělo Tannerova stadia II, III, IV a V, v tomto pořadí.
Většina pediatrických pacientů, kteří splnili kritéria pro zařazení do studie, měla výchozí LDL-C ≥4,9 mmol/l nebo LDL-C >4,1 mmol/l a pozitivní rodinnou anamnézu kardiovaskulárního onemocnění.
Rosuvastatin významně snížil hladiny LDL-C, celkového C a apo B během 12týdenní dvojitě zaslepené fáze. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Lipidy modifikující účinky rosuvastatinu u pediatrických pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (průměrná kvadratická procentuální změna od výchozí hodnoty do 12 týdnů)
| Dávka rosuvastatinu, mg/den | N | LDL-C 1 | HDL-C | Celkem Xs 1 | TG | Non-HDL-C 1 | Apo B 1 | Apo A1 |
| Placebo | 46 | -0,7 | 6,9 | 0 | 5,1 | -0,9 | -1,7 | 2,8 |
| 5 | 42 | -38,3 | 4,2 | -29,9 | 0,3 | -36,1 | -31,7 | 1,8 |
| 10 | 44 | -44,6 | 11,2 | -34,2 | -13,6 | -43 | -38,1 | 5,4 |
| 20 | 44 | -50 | 8,9 | -38,7 | -8,1 | -47,5 | -40,7 | 4 |
Na konci 12týdenní dvojitě zaslepené fáze dosáhlo 12 %, 41 % a 41 % pacientů užívajících rosuvastatin 5, 10 a 20 mg hladiny LDL-C nižší než 2,8 mmol/l (110 mg/dl).
Na konci 40týdenní otevřené titrační fáze s dávkováním až 20 mg/den dosáhlo 70 ze 173 pacientů (40,5 %) hladin LDL-C nižších než 2,8 mmol/l (110 mg/dl).
Dlouhodobá účinnost léčby rosuvastatinem u pediatrických pacientů nebyla studována.
Během 12týdenní dvojitě zaslepené fáze zaznamenali 4 ze 130 (3 %) pediatrických pacientů užívajících rosuvastatin (2 užívající 10 mg a 2 dostávající 20 mg) zvýšení hladin CPK >10×ULN ve srovnání s 0 ze 46 pacientů užívajících placebo. Myopatie byla hlášena u 2 pacientů užívajících rosuvastatin (jeden v dávce 10 mg a jeden v dávce 20 mg). Během 40týdenní otevřené titrační fáze této studie bylo 122 ze 173 pacientů titrováno na dávku 20 mg a u 4 ze 173 (2,3 %) pediatrických pacientů užívajících rosuvastatin 20 mg došlo ke zvýšení hladin CPK >10×ULN (se svalovými příznaky nebo bez nich). Všichni pacienti se zvýšenými hladinami CPK buď pokračovali v léčbě, nebo ji po přestávce obnovili.
Myalgie byla hlášena u 4 ze 130 (3 %) pediatrických pacientů užívajících rosuvastatin (1 dostával 5 mg, 2 dostávali 10 mg a 2 dostávali 20 mg) ve srovnání s 0 ze 46 ve skupině s placebem ve 12týdenní placebem kontrolované fázi. Během 40týdenní otevřené titrační fáze na cíl se myalgie objevila u 5 ze 173 (2,9 %) pediatrických pacientů užívajících rosuvastatin.
Po 52 týdnech studijní léčby nebyly pozorovány žádné účinky na růst nebo pohlavní dospívání, ačkoli endokrinní funkce, jako jsou hormonální poruchy, nebyly hodnoceny (viz Upozornění).
Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Ve studii JUPITER Celkem se zúčastnilo 89846 17802 pacientů bez preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění, z nichž 19,8 20 pacientů (1 %) bylo randomizováno dvojitě zaslepeným způsobem k léčbě rosuvastatinem 8901 mg jednou denně (n=8901) nebo placebem (n=1,9). Pacienti byli sledováni v průměru 3,3 roku. Hlavními důvody pro vyloučení pacientů ze studie byla hladina LDL-C ≥52 mmol/l (20 %) nebo vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP) 58 %). Tato populace také zahrnovala vysoké procento pacientů s dalšími rizikovými faktory, jako je hypertenze (23 %), nízký HDL-C (16 %), kouření (12 %), rodinná anamnéza časné ischemické choroby srdeční (31 %) nebo prediabetes (49 %). Většina z nich měla na začátku dva (22 %) nebo tři (XNUMX %) koronární rizikové faktory. Nezávislá komise pro sledování údajů a bezpečnosti zjistila významný pozitivní účinek rosuvastatinu na snížení kardiovaskulární mortality a morbidity ve srovnání s placebem, takže studie JUPITER byla ukončena dříve, než bylo plánováno.
Primární cílový ukazatel byl stanoven jako čas do prvního výskytu kterékoli z následujících kardiovaskulárních příhod: kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, nestabilní angina pectoris nebo komplikace z arteriální revaskularizační procedury.
Léčba rosuvastatinem významně snížila riziko kardiovaskulárních příhod (p<0,001). Pozitivní účinek byl patrný během prvních 6 měsíců léčby (p=0,029).
Indikace pro použití
Hypercholesterolémie u dospělých (jako doplněk diety ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu, LDL-C, apo B, poměru celkový cholesterol/LDL-C a TG a ke zvýšení HDL-C, když je odpověď na dietu a cvičení nedostatečná):
– primární hypercholesterolémie (typ IIa, včetně heterozygotní familiární a těžké nefamiliární hypercholesterolémie);
— kombinovaná (smíšená) dyslipidémie (typ IIb);
– homozygotní familiární hypercholesterolémie, když je rosuvastatin používán samostatně nebo jako doplněk k dietě a dalším opatřením na snížení lipidů, jako je aferéza.
Heterozygotní familiární hypercholesterolémie u dětí ve věku 10–17 let (jako doplněk diety ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu, LDL-C a apo B u chlapců a dívek (nejméně 1 rok po menarche) s nedostatečnou odpovědí na samotnou dietu).
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů bez zdokumentované anamnézy kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulárních příhod, ale s alespoň dvěma obecně uznávanými rizikovými faktory pro kardiovaskulární onemocnění (viz Farmakologie, Klinické studie):
— snížení rizika rozvoje nefatálního infarktu myokardu;
– snížení rizika nefatální mrtvice;
— snížení rizika komplikací při revaskularizaci koronárních tepen.
Hypercholesterolémie (typ IIa, včetně familiární heterozygotní hypercholesterolémie) nebo smíšená hypercholesterolémie (typ IIb) jako doplněk diety, když dieta a jiná nefarmakologická léčba (např. cvičení, hubnutí) nestačí.
Familiární homozygotní hypercholesterolémie jako doplněk diety a jiné terapie snižující cholesterol nebo když taková terapie není pro pacienta vhodná.
Farmakokinetika
Po perorálním podání Cmax Plazmatické hladiny rosuvastatinu jsou dosaženy přibližně po 5 hodinách. Biologická dostupnost je přibližně 20 %.
Rosuvastatin se hromadí v játrech. PROTId – přibližně 134 l. Vazba na plazmatické proteiny (především albumin) je přibližně 90 %.
Je biotransformován v malé míře (asi 10 %) a je vedlejším substrátem pro izoenzymy cytochromu P450. Hlavním izoenzymem zapojeným do metabolismu rosuvastatinu je CYP2C9. V menší míře se na metabolismu podílejí izoenzymy CYP2C19, CYP3A4 a CYP2D6.
Hlavními identifikovanými metabolity rosuvastatinu jsou N-desmethyl a laktonové metabolity. N-desmethyl je přibližně o 50 % méně účinný než rosuvastatin, metabolity laktonu jsou farmakologicky neaktivní.
Asi 90 % dávky rosuvastatinu je vyloučeno v nezměněné formě stolicí. Zbytek se vylučuje močí. Plazma T1/2 – cca 19 hod1/2 nemění se zvyšující se dávkou. Průměrná plazmatická clearance je přibližně 50 l/h (koeficient variace 21.7 %).
Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy se na vychytávání rosuvastatinu játry podílí membránový přenašeč Xc, který hraje důležitou roli při eliminaci rosuvastatinu játry.
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje úměrně s dávkou.
U pacientů s jaterním selháním, jehož stupeň byl 8 a 9 na Child-Pughově stupnici, bylo zaznamenáno zvýšení T1/2 minimálně 2x.
Farmakologické působení léku Lipoprime
Hypolipidemikum ze skupiny statinů, inhibitor HMG-CoA reduktázy. Na principu kompetitivního antagonismu se molekula statinu váže na tu část receptoru koenzymu A, kde je tento enzym navázán. Další část molekuly statinu inhibuje proces přeměny hydroxymethylglutarátu na mevalonát, meziprodukt při syntéze molekuly cholesterolu. Inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy vede k řadě po sobě jdoucích reakcí, které vedou ke snížení intracelulárních hladin cholesterolu a kompenzačnímu zvýšení aktivity LDL receptoru a v souladu s tím ke zrychlení katabolismu LDL cholesterolu (Xc).
Hypolipidemický účinek statinů je spojen s poklesem hladiny celkového cholesterolu v důsledku LDL-C. Snížení hladin LDL je závislé na dávce a není lineární, ale exponenciální.
Statiny neovlivňují aktivitu lipoproteinových a jaterních lipáz, nemají významný vliv na syntézu a katabolismus volných mastných kyselin, proto je jejich vliv na hladinu TG sekundární a zprostředkován prostřednictvím jejich hlavních účinků na snižování hladiny LDL-C. Mírný pokles hladin TG při léčbě statiny je zjevně spojen s expresí remnantních (apo E) receptorů na povrchu hepatocytů zapojených do katabolismu VLDL, který obsahuje přibližně 30 % TG.
Kromě hypolipidemického účinku mají statiny pozitivní vliv na endoteliální dysfunkci (preklinický znak časné aterosklerózy), na cévní stěnu, stav ateromu, zlepšují reologické vlastnosti krve, mají antioxidační a antiproliferativní vlastnosti.
Terapeutický účinek se dostaví do 1 týdne. po zahájení terapie a po 2 týdnech léčby je 90 % maximálního možného efektu, kterého je obvykle dosaženo do 4. týdne a poté zůstává konstantní.
Lékové interakce
Při současném podávání rosuvastatinu a cyklosporinu byla AUC rosuvastatinu v průměru 7krát vyšší než u zdravých dobrovolníků, zatímco plazmatická koncentrace cyklosporinu se nezměnila.
Zahájení léčby rosuvastatinem nebo zvýšení dávky léku u pacientů užívajících současně antagonisty vitaminu K (např. warfarin) může vést ke zvýšení protrombinového času a INR a vysazení rosuvastatinu nebo snížení dávky může vést k snížení INR (v takových případech se doporučuje monitorování INR).
Současné užívání rosuvastatinu a gemfibrozilu má za následek 2násobné zvýšení Cmax v plazmě a AUC rosuvastatinu.
Současné užívání rosuvastatinu a antacid obsahujících hydroxid hlinitý a hořečnatý vede ke snížení plazmatických koncentrací rosuvastatinu přibližně o 50 %. Tento účinek je méně výrazný, pokud jsou antacida podána 2 hodiny po podání rosuvastatinu (klinický význam neznámý).
Současné užívání rosuvastatinu a erythromycinu má za následek 20% snížení AUC a C rosuvastatinumax rosuvastatin o 30 % (pravděpodobně v důsledku zvýšené střevní motility způsobené užíváním erythromycinu).
Současné užívání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv zvyšuje AUC ethinylestradiolu o 26 % a AUC norgestrelu o 34 %. Takovou interakci nelze vyloučit, pokud je rosuvastatin podáván současně s hormonální substituční terapií.
Gemfibrozil, jiné fibráty a lipidy snižující dávky kyseliny nikotinové (≥1 g/den) zvyšovaly riziko myopatie při současném podávání s jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy, pravděpodobně proto, že mohou způsobit myopatii, pokud se užívají samostatně.
Současné podávání rosuvastatinu a itrakonazolu (inhibitor CYP3A4) zvyšuje AUC rosuvastatinu o 28 % (klinicky nevýznamné).
Dávkovací režim pro lék Lipoprime
Užíváno vnitřně. Doporučená počáteční dávka je 10 mg jednou denně. V případě potřeby lze dávku po 1 týdnech zvýšit na 20 mg. Zvýšení dávky na 4 mg je možné pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolémií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací (zejména u pacientů s familiární hypercholesterolémií), pokud je dávka 40 mg nedostatečná a pod dohledem lékaře.
Kontraindikace užívání léku Lipoprime
Onemocnění jater v aktivní fázi (včetně trvalého zvýšení aktivity jaterních transamináz nebo jakéhokoli zvýšení aktivity transamináz nad trojnásobek ULN), těžké poškození ledvin (CrCl
Použití u dětí
Kontraindikováno u dětí a dospívajících do 18 let (protože účinnost a bezpečnost nebyla stanovena).
Omezení pro starší pacienty
Aplikace pro porušení funkce jater
Kontraindikováno při aktivním onemocnění jater (včetně přetrvávajícího zvýšení aktivity jaterních transamináz nebo jakéhokoli zvýšení aktivity transamináz nad trojnásobek ULN).
Použití v těhotenství a laktaci
Kontraindikováno v těhotenství a kojení.
Nepoužívat u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají spolehlivé metody antikoncepce.
Aplikace pro porušení funkce ledvin
Kontraindikováno v případech těžkého poškození ledvin (CC
Zvláštní instrukce
Používejte opatrně za přítomnosti rizikových faktorů pro rhabdomyolýzu (včetně selhání ledvin, hypotyreózy, osobní nebo rodinné anamnézy dědičných svalových onemocnění a předchozí svalové toxicity s jinými inhibitory HMG-CoA reduktázy nebo fibráty), u chronického alkoholismu, u pacientů nad věk 65 let, s anamnézou onemocnění jater, sepse, arteriální hypotenze, při rozsáhlých chirurgických zákrocích, traumatech, těžkých metabolických, endokrinních nebo elektrolytových poruchách, s nekontrolovanou epilepsií, u lidí asijského původu (Číňané, Japonci).
Terapie by měla být přerušena, pokud jsou hladiny CPK významně zvýšené (více než 5násobek ULN) nebo pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní nepohodlí (i když jsou hladiny CPK nižší než 5násobek ULN).
Při použití rosuvastatinu v dávce 40 mg se doporučuje sledovat renální funkce.
Ve většině případů proteinurie během terapie klesá nebo mizí a neindikuje nástup akutního nebo progresi stávajícího onemocnění ledvin.
U pacientů užívajících jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s deriváty kyseliny fibrové (včetně gemfibrozilu), cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteázy a makrolidovými antibiotiky byl hlášen zvýšený výskyt myozitidy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie při současném podávání s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu nedoporučuje. Při současném podávání rosuvastatinu s fibráty nebo niacinem by měl být pečlivě zvážen poměr rizika a přínosu.
Před zahájením terapie a 3 měsíce po zahájení terapie se doporučuje stanovit parametry jaterních funkcí. Rosuvastatin by měl být vysazen nebo dávka snížena, pokud jsou hladiny sérových transamináz vyšší než trojnásobek ULN.
U pacientů s hypercholesterolemií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým syndromem by měla být před zahájením léčby rosuvastatinem zahájena léčba základního onemocnění.
Vliv na schopnost řídit vozidla a mechanismy
Při provádění potenciálně nebezpečných činností by si pacienti měli být vědomi toho, že se během léčby mohou objevit závratě.
Nežádoucí účinky léku Lipoprime
Z nervového systému: často – bolest hlavy, závratě, astenický syndrom; možná úzkost, deprese, nespavost, neuralgie, parestézie.
Z trávicího systému:: často – zácpa, nevolnost, bolest břicha; možné – reverzibilní přechodné na dávce závislé zvýšení aktivity jaterních transamináz, dyspepsie (včetně průjmu, flatulence, zvracení), gastritida, gastroenteritida.
Z dýchacího systému: často – faryngitida; případně rýma, sinusitida, průduškové astma, bronchitida, kašel, dušnost, zápal plic.
Z kardiovaskulárního systému: případně angina pectoris, zvýšený krevní tlak, bušení srdce, vazodilatace.
Z pohybového aparátu: často – myalgie; možné – artralgie, artritida, svalová hypertonicita, bolesti zad, patologická zlomenina končetiny (bez poškození); vzácně – myopatie, rhabdomyolýza (současně s poruchou funkce ledvin při užívání rosuvastatinu v dávce 40 mg); frekvence neznámá – výskyt nebo exacerbace myastenie.
Z močového systému: tubulární proteinurie (v méně než 1 % případů – pro dávky 10 a 20 mg, 3 % případů – pro dávku 40 mg); možné – periferní edém (paže, nohy, kotníky, holeně), bolest v podbřišku, infekce močových cest.
Ze strany orgánu zraku: frekvence neznámá – oční myastenie.
Alergické reakce: možné – kožní vyrážka, svědění kůže; zřídka – angioedém.
Z laboratorních indikátorů: přechodné na dávce závislé zvýšení aktivity CPK (pokud se aktivita CPK zvýší více než 5krát ve srovnání s ULN, léčba by měla být dočasně pozastavena).
Ostatní: často – astenický syndrom; Možné – náhodné trauma, anémie, bolest na hrudi, diabetes mellitus, ekchymóza, syndrom podobný chřipce, periodontální absces.
Nozologie
- E78.2 – Smíšená hyperlipidémie
- E78.0 – Čistá hypercholesterolémie
Složení léku Lipoprime
Potahované tablety jsou žluté, kulaté, bikonvexní, s vyrytým „ML“ na jedné straně.
Tabulka 1.
vápenatá sůl rosuvastatinu 5.762 mg,
což odpovídá obsahu rosuvastatinu 5 mg
Pomocné látky: fosforečnan vápenatý – 5 mg, mikrokrystalická celulóza – 32.988 mg, monohydrát laktózy – 34 mg, krospovidon (typ B) – 0.75 mg, magnesium-stearát – 1.5 mg.
Složení potahu: Instacoat universal yellow – 2 mg (hypromelóza – 1.3 mg, makrogol – 0.26 mg, mastek – 0.04 mg, oxid titaničitý – 0.32 mg, barvivo chinolinová žluť – 0.084 mg)
10 ks – blistry (3) – kartonové obaly.