Primární mozkové lymfomy, typ primárního lymfomu centrálního nervového systému, se vyvíjejí v nervové tkáni a jsou obvykle B-buněčnými nádory. Diagnostika vyžaduje neuroimaging a někdy analýzu mozkomíšního moku (včetně titru protilátek proti viru Epstein-Barrové) nebo biopsii mozku. Léčba zahrnuje glukokortikoidy, chemoterapii a radioterapii.
Incidence primárních mozkových lymfomů se u imunokompromitovaných pacientů a starších dospělých zvýšila z 0,1/100 000 v roce 1975 na 0,5/100 000 v roce 2017 ( 1 ). Lymfomy mají tendenci infiltrovat mozek difuzně, často jako multifokální léze v blízkosti komor, i když mohou být také solitárními lézemi. Lymfomy se objevují také v membránách mozku, v cévnatě oční bulvy a ve sklivci. Většina z nich jsou B-buněčné nádory, často imunoblastické. Na pozadí oslabené imunity je vývoj lymfomů vyvolán virem Epstein-Barrové. Ve většině případů se systémový lymfom následně nevyvine.
Referenční materiály
- 1. Lv C, Wang J, Zhou M, et al: Primární lymfom centrálního nervového systému ve Spojených státech, 1975-2017. Ther Adv Hematol 13:20406207211066166 2022. doi: 10.1177/20406207211066166
Diagnostika primárních mozkových lymfomů
- MRI
- Analýza mozkomíšního moku (CSF) nebo biopsie
MRI pomáhá při podezření na diagnózu primárního mozkového lymfomu. MRI však nemusí být schopno odlišit mozkovou toxoplazmózu (která se často vyskytuje u pacientů s konečnou infekcí HIV [AIDS]) nebo některé typy gliomů od lymfomu, takže pro diagnostiku je nutná biopsie tkáně nebo cytologie CSF.
Pokud je na MRI detekováno zesílení gadolinia nebo jsou při klinickém vyšetření přítomny meningeální rysy, zejména je-li detekována kraniální neuropatie, je třeba vyšetřit CSF k vyloučení lymfomatózní meningitidy. V přítomnosti narušené imunity lze v CSF detekovat DNA viru Epstein-Barrové. Pokud CSF neobsahuje buňky lymfomu ani DNA viru Epstein-Barrové, je indikována biopsie mozku (chirurgická nebo punkční). Vzhledem k tomu, že lymfom je velmi citlivý na glukokortikoidy, je jejich podání těsně před biopsií zatíženo falešně negativním výsledkem. Dokud není stanovena definitivní diagnóza, pacienti s podezřením na lymfom CNS by tedy neměli být léčeni kortikosteroidy, pokud to není absolutně nutné z důvodu akutního klinického zhoršení.
Staging primárních mozkových lymfomů zahrnuje zobrazovací studie hrudníku, břicha a pánve; biomikroskopie očí štěrbinovou lampou; stejně jako biopsie kostní dřeně k určení, jak daleko se nádor rozšířil.
Léčba primárních mozkových lymfomů
- Kortikosteroidy
- Chemoterapie
- radiační terapie
Při předepisování kortikosteroidů je okamžitě pozorováno prudké zlepšení stavu, ale reakce je krátkodobá; Primární mozkový lymfom se obvykle vrací. Chirurgické odstranění nehraje žádnou roli kromě možnosti herniace. Režimy kombinované chemoterapie zahrnující vysoké dávky methotrexátu (1 g/m2 až 8 g/m2) mohou mít dlouhodobé účinky. Přežití může zlepšit přidání konsolidační chemoterapie, která kombinuje ozáření celého mozku nebo vysokodávkovou chemoterapii se záchranou kmenových buněk.
Ozáření celého mozku může způsobit klinicky významnou leukoencefalopatii, zejména u starších pacientů. Tento účinek může být zhoršen užíváním methotrexátu.
Medián 5letého přežití je přibližně 30–38 % (1). Přežití je vyšší u mladších než u starších pacientů (2).
Léčebné reference
- 1. Lv C, Wang J, Zhou M, et al: Primární lymfom centrálního nervového systému ve Spojených státech, 1975-2017. Ther Adv Hematol 13:20406207211066166 2022. doi: 10.1177/20406207211066166
- 2. Tang D, Chen Y, Shi Y a kol.: Epidemiologické charakteristiky, prognostické faktory a výsledky léčby u primárního lymfomu centrálního nervového systému: studie založená na SEER. Přední Oncol 12:817043, 2022. doi: 10.3389/fonc.2022.817043
Lymfom centrálního nervového systému — vzácný novotvar, který postihuje tkáně mozku a míchy a zadní stěnu oka. Klinický obraz závisí na lokalizaci procesu a zahrnuje celkové mozkové příznaky, parézy, poruchy koordinace a poruchy vidění. Diagnostika se provádí pomocí neurozobrazovacích metod, rozboru mozkomíšního moku a histologického vyšetření biopsie. V léčbě se aktivně využívá chemoterapie, ozařování mozku a jejich kombinace. Pokud je nádor solitární, je možná neurochirurgická intervence.
ICD-10
C81 C82 C83
- Příčiny
- Patogeneze
- Klasifikace
- Příznaky lymfomu CNS
- Komplikace
- diagnostika
- Diferenciální diagnostika
- Konzervativní terapie
- chirurgická léčba
- Experimentální léčba
Přehled
Lymfom CNS byl poprvé identifikován jako samostatná nosologie v roce 1974. Jde o maligní novotvar a tvoří přibližně 4 % nádorů centrálních orgánů nervového systému. Podle statistik je prevalence patologie na úrovni 0,5-0,75 případů na 100 tisíc pacientů. V poslední době se zvyšuje výskyt onemocnění spojených s růstem imunosupresivních stavů. Riziko vzniku lymfomu CNS u pacientů s AIDS je 4–6 % au pacientů s vrozenou imunodeficiencí – 4 %. Průměrný věk infikovaných mezi imunokompetentními jedinci je 62 let. Střední věk pacientů s vrozenou imunodeficiencí je 10 let. Nebyla pozorována žádná predispozice k pohlaví.
Příčiny
Etiologie lymfomů vznikajících v centrálním nervovém systému není definována. U imunokompromitovaných pacientů jsou detekovány stopy viru Epstein-Barrové a herpes typu VI, které jsou charakteristické i pro lymfoidní nádory v jiných lokalizacích. Role těchto virů při výskytu onemocnění však nebyla prokázána. Probíhá další hledání spouštěčů, které způsobují výskyt patologických, aktivně se dělících lymfocytů. Mezi zjištěnými rizikovými faktory se rozlišují následující imunosupresivní stavy:
- Dědičné imunodeficience: Louis-Barův syndrom, Wiskott-Aldrichův syndrom, selektivní deficit Ig A a další.
- HIV infekce: u pacientů je ovlivněna T-buněčná složka imunity.
- Autoimunitní patologie: systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida.
- Stavy po transplantaci: Imunosuprese se vytváří pomocí léků, aby se zabránilo odmítnutí transplantátu.
Patogeneze
Většina lymfomů CNS je extranodulární, vyvíjejí se primárně v mozkových tkáních bez předchozí tvorby v lymfatické uzlině. Za účelem vysvětlení jejich výskytu v nervové tkáni, která nemá lymfoidní formace, byly předloženy dvě hypotézy. První zahrnuje pronikání lymfocytů do mozkových struktur pod vlivem určitých spouštěčů, mezi které mohou patřit virové infekce. Jakmile jsou lymfocyty v nervových strukturách, změní své vlastnosti a dají vzniknout patologickému buněčnému klonu. Druhá hypotéza předpokládá vznik nádorového lymfocytárního klonu na dálku s následnou migrací do centrálního nervového systému.
90 % lymfomů CNS sestává z transformovaných B lymfocytů. Ve většině případů jsou prekurzory nádorových buněk B-lymfocyty centra zárodečných buněk, méně často postgerminogenní aktivované lymfocyty. V některých případech patologické lymfocyty infiltrují stěny mozkových cév a poskytují obraz vaskulitidy.
MRI mozku. lymfom CNS
Klasifikace
Jednotná klasifikace lymfomů CNS nebyla vyvinuta. V moderní klinické neuroonkologii se novotvary dělí morfologicky, podle povahy distribuce a lokalizace.
- Podle imunofenotypu Naprostá většina útvarů jsou non-Hodgkinovy lymfomy. Hodgkinův lymfom, lymfoblastické a T-buněčné lymfomy jsou pozorovány mnohem méně často.
- Podle prevalence procesy v centrálním nervovém systému, formace mohou být jednoduché, infiltrativní a vícečetné.
- Podle lokalizace Rozlišují se mozkové a míšní lymfomy. První z nich tvoří drtivou většinu a dělí se na hemisférické, leptomeningeální a corpus callosum lymfomy. Míšní léze tvoří méně než 1 %.
Příznaky lymfomu CNS
Mezi klinické projevy patří nespecifické celkové mozkové a fokální příznaky. U většiny pacientů se onemocnění projevuje známkami poškození centrálního nervového systému v podobě bolestí hlavy, psychoneurologických změn, ospalosti a poruch vědomí. Možné jsou kognitivní poruchy a nedostatek koordinace. Episyndrom se vyskytuje v 10 % případů. Třetina pacientů pociťuje příznaky intrakraniální hypertenze: intenzivní bolesti hlavy, nevolnost a pocit „tíže“ v očích. Lokalizace ložisek v zadních částech oční bulvy je doprovázena zrakovou dysfunkcí, exoftalmem a oftalmoplegií.
Spinální forma se projevuje svalovou slabostí, ztrátou motorických funkcí, následně poruchami čití a bolestivým syndromem. Leptomeningeální poškození vzniká při senzomotorických poruchách obličejové oblasti, radikulárním syndromu lokalizovaném v lumbosakrální oblasti. Je pozorována dolní paraparéza, porucha močení a hydrocefalus. Typické pro lymfomy jiné lokalizace není pozorováno zvýšení tělesné teploty, pocení a ztráta hmotnosti.
Komplikace
Vzhledem k tomu, že se jedná o objemovou formaci, lymfom CNS, jak roste, vede k hromadnému účinku se zvýšeným tlakem mozkomíšního moku a hydrocefalem. Ten je nebezpečný kvůli dislokaci mozku s porušením jeho tkání. Nádor lokalizovaný podél mozkových cév a prorůstání do nich může vést k narušení integrity cévní stěny a hemoragické mrtvici. Je možné šíření nádorových buněk s tvorbou sekundárních ložisek v centrálním nervovém systému.
diagnostika
Detekce celkových mozkových příznaků a ložiskových deficitů v neurologickém stavu umožňuje neurologovi podezření na novotvar centrálního nervového systému a jeho předpokládanou lokalizaci. Potvrzení diagnózy je možné na základě výsledků neurozobrazovacích vyšetření, k ověření nádoru je nutné morfologické vyšetření. Seznam nezbytných vyšetření v případě podezření na lymfom zahrnuje:
- Neurozobrazování. Cerebrální CT nebo MRI nám umožňuje posoudit velikost a lokalizaci novotvaru a stupeň dislokace středočárových struktur. Multifokální charakter procesu, prstencový kontrast a výrazný perifokální edém hovoří ve prospěch lymfomu CNS.
- Oftalmologické vyšetření. Nezbytné pro pacienty se zrakovým postižením. Odhalí exoftalmus, zvýšený nitrooční tlak a překrvení při oftalmoskopii.
- CT vyšetření celého těla. Je nutné hledat primární ohnisko lokalizované mimo centrální nervový systém. Jeho detekce ukazuje na sekundární povahu mozkového lymfomu.
- Studium mozkomíšního moku. Materiál se odebírá spinální punkcí. V polovině případů se v mozkomíšním moku projevuje zvýšení bílkovin, pleocytóza s velkým počtem reaktivních lymfocytů a přítomnost nádorových buněčných elementů.
- Histologické vyšetření. Odběr vzorků nádorové tkáně se s výhodou provádí stereotaktickou biopsií, která minimalizuje riziko diseminace. Při mikroskopickém vyšetření je typickým cytologickým obrazem shluk patologicky transformovaných lymfoidních buněk se světlými jádry, obklopený zralými lymfocyty. Imunofenotypizace lymfomu CNS nám umožňuje určit jeho histologický typ, stupeň buněčné zralosti a predikovat vývoj onemocnění.
Diferenciální diagnostika
Je nutné odlišit lymfom CNS od jiných prostor zabírajících lézí:
- glioblastom;
- absces;
- mozkové metastázy.
Diferenciace se provádí na základě charakteristických znaků MRI. Glioblastom je charakterizován centrálními nekrotickými ložisky, která u lymfomu chybí. Aby se vyloučila metastatická povaha novotvaru, provádí se vyhledávání primárního nádoru extraneurální lokalizace. Cerebrální absces se vyznačuje jasným obrysem. Lymfom CNS je také třeba odlišit od neurosarkoidózy, leukoencefalopatie a demyelinizačních onemocnění, které jsou indikovány difúzním multifokálním charakterem léze.
Chemoterapie nádorů CNS
Léčba lymfomu CNS
Konzervativní terapie
Lymfomy jsou citlivé na chemoterapii a ozařování. Současná léčebná doporučení jsou založena na několika prospektivních studiích, ale vzhledem k vzácnosti nádoru mají tyto vzorky malé velikosti. Terapie se provádí individuálně v souladu s povahou léze, věkem pacienta a premorbidním pozadím. Mezi nejoblíbenější metody patří:
- Monoterapie cytostatiky. Provádí se s jedním cytostatikem. Vede k úplné remisi u 30–40 % pacientů. Mezi vedlejší účinky patří selhání ledvin a jater, hematologické poruchy a pneumonitida.
- Kombinovaná chemoterapie. Nejlepší odpověď na terapii poskytuje použití kombinace dvou cytostatik, která mohou proniknout hematoencefalickou bariérou. Mezi nevýhody metody patří její vysoká toxicita.
- Radiační terapie. Frakční ozáření mozku vede u většiny pacientů k rychlé remisi. Časné relapsy jsou však běžné. Průměrná délka života pacientů je 1-1,5 roku.
- Kombinovaná terapie. Léčba zahrnuje chemoterapii a radioterapii. Tato kombinace umožňuje prodloužit život pacienta, ale má vysokou neurotoxicitu vedoucí k leukoencefalopatii s kortikální atrofií. V takových případech jsou pozorovány závažné kognitivní poruchy, poruchy chůze, inkontinence moči a je potřeba péče o pacienta.
chirurgická léčba
Resekce může zlepšit přežití bez progrese u pacientů se solitárními lézemi. Difúzní prorůstání lymfomu CNS do okolních tkání a jeho lokalizace v hlubokých mozkových strukturách činí neurochirurgickou léčbu neúčinnou. Chirurgická intervence může podpořit šíření nádorových lymfocytů s výskytem mnohočetných relapsů. Medián přežití takových pacientů po chirurgické léčbě bez použití jiných metod nepřesahuje 4 měsíce.
Experimentální léčba
Může být použita imunoterapie s inhibitory kontrolních bodů. V moderní neuroonkologii se uvažuje o použití léků, které interferují se signalizací B-buněčných receptorů a ovlivňují tak proliferaci lymfomových buněk. Léky v první skupině byly u některých pacientů spojovány s významnou toxicitou. Látky, které je nahradily, jsou méně toxické, ale také méně aktivní. V současné době probíhá hledání způsobů, jak zvýšit jejich aktivitu.
Prognóza a prevence
Lymfom CNS je vysoce maligní novotvar s mediánem přežití týdnů až měsíců, pokud je léčba pouze symptomatická. Při protinádorové léčbě je 5leté přežití 31 %. Vyšší věk, špatný klinický stav, zvýšená hladina bílkovin v mozkomíšním moku, hluboké postižení mozku a poranění míchy jsou spojeny s horší prognózou. Prevence spočívá v prevenci a včasné léčbě nemocí, které vedou k imunodeficienci.
1. Primární lymfoproliferativní onemocnění centrálního nervového systému / Gubkin A.V., Zvonkov E.E., Kremenetskaya V.A. a další// Klinická onkohematologie. — 2008. — 4(1).
2. Moderní koncepce etiologie, patogeneze, diagnostiky a léčebných metod primárního difuzního velkobuněčného B-lymfomu centrálního nervového systému / S.V. Voloshin, Yu.A. Krivolapov, A.V. Schmidt, V.A. Shuvaev, M.S. Fominykh, K.M. Abdulkadyrov// Onkohematologie. — 2013. — 2.
3. Diagnostika a léčba primárního lymfomu CNS/ von Baumgarten L, Illerhaus G, Korfel A, Schlegel U, Deckert M., Dreyling M.// Deutsches Arzteblatt international. — 2018. — 115(25).
4. Primární lymfom CNS/ Grommes, C., DeAngelis, LM// Journal of Clinical Oncology: oficiální časopis American Society of Clinical Oncology. — 2017. — 35(21).