Suspenze pro intramuskulární podání s prodlouženým účinkem, bílé nebo téměř bílé barvy, bez cizích inkluzí.
| 1 ml | |
| paliperidon palmitát | 156 mg |
| což odpovídá obsahu paliperidonu | 100 mg |
Pomocné látky: polysorbát 20 – 12 mg, makrogol 4000 (polyethylenglykol 4000) – 30 mg, monohydrát kyseliny citrónové – 5 mg, hydrogenfosforečnan sodný – 5 mg, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného – 2.5 mg, hydroxid sodný – 2.84 mg, voda d/i – do 1 ml
0.25 ml — injekční stříkačky z cykloolefinového kopolymeru s bromobutylovou špičkou a bromobutylovým těsněním s povlakem FluroTec ®, vybavené zpětným pístem (1) doplněným 2 jehlami pro intramuskulární injekce (do deltového a hýžďového svalu) — plastové podnosy, uzavřené polyethylenem fólie (1) – kartonové obaly.
0.5 ml — injekční stříkačky z cykloolefinového kopolymeru s bromobutylovou špičkou a bromobutylovým těsněním s povlakem FluroTec ®, vybavené zpětným pístem (1) doplněným 2 jehlami pro intramuskulární injekce (do deltového a hýžďového svalu) — plastové podnosy, uzavřené polyethylenem fólie (1) – kartonové obaly.
0.75 ml — injekční stříkačky z cykloolefinového kopolymeru s bromobutylovou špičkou a bromobutylovým těsněním s povlakem FluroTec ®, vybavené zpětným pístem (1) doplněným 2 jehlami pro intramuskulární injekce (do deltového a hýžďového svalu) — plastové podnosy, uzavřené polyethylenem fólie (1) – kartonové obaly.
1 ml — injekční stříkačky z cykloolefinového kopolymeru s bromobutylovou špičkou a bromobutylovým těsněním s povlakem FluroTec ®, vybavené zpětným pístem (1) doplněným 2 jehlami pro intramuskulární injekce (do deltového a hýžďového svalu) — plastové podnosy, uzavřené polyethylenem fólie (1) – kartonové obaly.
1.5 ml — injekční stříkačky z cykloolefinového kopolymeru s bromobutylovou špičkou a bromobutylovým těsněním s povlakem FluroTec ®, vybavené zpětným pístem (1) doplněným 2 jehlami pro intramuskulární injekce (do deltového a hýžďového svalu) — plastové podnosy, uzavřené polyethylenem fólie (1) – kartonové obaly.
Klinická a farmakologická skupina: Antipsychotikum (neuroleptikum)
Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotikum (neuroleptikum)
Farmakologický účinek
Paliperidon palmitát se hydrolyzuje na paliperidon. Posledně jmenovaný je centrálně působící aktivní antagonista převážně serotoninových 5-HT2A receptorů, stejně jako dopaminových D2 receptorů, ai a a1 adrenergních receptorů a histaminových Hi receptorů. Paliperidon se neváže na m-cholinergní receptory a na β 2 - a β 1 -adrenergní receptory. Farmakologická aktivita (+) a (-) enantiomerů paliperidonu je kvantitativně i kvalitativně identická.
Předpokládá se, že terapeutická účinnost léku u schizofrenie je způsobena kombinovanou blokádou D2 a 5-HT2A receptorů.
Farmakokinetika
Sání a distribuce
Vzhledem k extrémně nízké rozpustnosti paliperidon palmitátu ve vodě se po intramuskulárním podání pomalu rozpouští a vstřebává se do systémového oběhu. Po jednorázové intramuskulární injekci se plazmatické koncentrace paliperidonu pomalu zvyšují a dosahují maxima 13-14 dní (medián) po injekci do deltového svalu a 13-17 dní po injekci do hýžďového svalu. Uvolňování látky je zjištěno již 1. den a přetrvává minimálně 126 dní. Charakteristiky uvolňování účinné látky a režim dávkování Xeplionu zajišťují dlouhodobé udržení terapeutických koncentrací.
Po jedné injekci 25-150 mg do deltového svalu je maximální koncentrace (C max) v průměru o 28 % vyšší než po injekci do hýžďového svalu. Na začátku terapie pomáhá injekce léku do deltového svalu rychleji dosáhnout terapeutických koncentrací paliperidonu (150 mg 1. den a 100 mg 8. den) než injekce do hýžďového svalu. Po vícenásobných injekcích je rozdíl v účinku méně patrný.
Průměrný poměr C max k rovnovážnému stavu (Css) paliperidonu po 4 injekcích Xeplionu 100 mg do hýžďového svalu byl 1.8 a po podání do deltového svalu 2.2. Při dávkách paliperidonu 25-150 mg se plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) paliperidonu měnila proporcionálně s dávkou a C max se zvyšovala méně než proporcionálně s dávkou při dávkách vyšších než 50 mg.
Střední poločas (T 1/2 ) paliperidonu po podání Xeplionu v dávkách 25-150 mg se pohyboval v rozmezí 25-49 dnů.
Po podání léčiva se (-)-enantiomer paliperidonu částečně přemění na (+)-enantiomer a poměr AUC (+)- a (-)-enantiomerů je přibližně 1.6-1.8.
V populační analýze byl zdánlivý distribuční objem (Vd) paliperidonu 391 l; Paliperidon se ze 74 % váže na plazmatické proteiny.
Metabolismus a vylučování
Během jednoho týdne po jednorázové perorální dávce 1 mg 14C-paliperidonu s okamžitým uvolňováním se 59 % podané dávky vyloučí v nezměněné podobě močí; To naznačuje nepřítomnost významného metabolismu léčiva v játrech. Přibližně 80 % podané radioaktivity bylo nalezeno v moči a 11 % ve stolici.
Jsou známy 4 cesty metabolismu léčiv in vivo, ale žádná z nich nepředstavuje metabolismus více než 6.5 % podané dávky: dealkylace, hydroxylace, dehydrogenace, odštěpení benzisoxazolové skupiny. Přestože studie in vitro naznačují roli CYP2D6 a CYP3A4 v metabolismu paliperidonu, neexistuje žádný důkaz, že tyto izoenzymy hrají významnou roli v metabolismu paliperidonu in vivo. Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádný významný rozdíl v clearance paliperidonu po perorálním podání mezi rychlými a pomalými metabolizátory CYP2D6. Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrozomů ukázaly, že paliperidon významně neinhibuje metabolismus léků prostřednictvím CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.
Studie in vitro ukázaly, že paliperidon byl substrátem P-glykoproteinu a ve vysokých koncentracích byl slabým inhibitorem P-glykoproteinu. Neexistují žádné odpovídající údaje in vivo a klinický význam těchto zjištění není jasný.
Celkově byly plazmatické koncentrace paliperidonu během nasycovacího období po intramuskulárním podání Xeplionu ve stejném rozmezí jako koncentrace pozorované po perorálním paliperidonu v dávkách s prodlouženým uvolňováním mezi 6 a 12 mg. Použitý nasycovací režim paliperidonu zajišťuje udržení koncentrací v tomto rozmezí i na konci intervalu mezi dávkami (8. a 36. den). Individuální variabilita farmakokinetiky paliperidonu po podání Xeplionu byla menší než variabilita pozorovaná po perorálním podání paliperidonu s prodlouženým uvolňováním. Vzhledem k rozdílným vzorcům změn středních plazmatických koncentrací paliperidonu mezi těmito dvěma léky je třeba postupovat opatrně při přímém srovnávání jejich farmakokinetiky.
Zvláštní kategorie pacientů
Zhoršená funkce jater. Paliperidon nepodléhá významnému metabolismu v játrech. Přestože použití Xeplionu u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nebylo studováno, není u těchto pacientů nutná úprava dávkování. Ve studii perorálního paliperidonu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) byly plazmatické koncentrace volného paliperidonu podobné jako u zdravých dobrovolníků. Použití paliperidonu nebylo studováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Porucha funkce ledvin. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin by měla být dávka paliperidonu snížena; Xeplion se nedoporučuje používat u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Dispozice paliperidonu byla studována po jednorázové perorální dávce 3 mg tablety paliperidonu s prodlouženým uvolňováním u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin. S poklesem clearance kreatininu (CC) bylo oslabeno vylučování paliperidonu: s mírnou poruchou funkce ledvin (CC 50-80 ml/min) – o 32 %, se středně těžkou poruchou (CC 30-50 ml/min) – o 64 %, v těžkých případech (CC 10-30 ml/min) – o 71 %, v důsledku čehož se AUC 0-∞ ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšilo 1.5krát, 2.6krát a 4.8krát. Na základě omezených dostupných údajů o použití Xeplionu u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin a farmakokinetického modelování je doporučená nasycovací dávka paliperidonu u těchto pacientů 75 mg ve dnech 1 a 8; Poté se podává 4 mg měsíčně (každé 50 týdny).
Starší pacienti. Věk sám o sobě není faktorem vyžadujícím úpravu dávkování. Taková korekce však může být nutná kvůli poklesu CC souvisejícímu s věkem.
Rasa. Populační farmakokinetická analýza výsledků studie s perorálním paliperidonem neodhalila žádné rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu po podání jedincům různých ras.
Podlaha. Mezi muži a ženami nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu.
Vliv kouření na farmakokinetiku léku. Na základě studií in vitro s použitím lidských jaterních mikrozomů není paliperidon substrátem CYP1A2, proto se neočekává, že by kouření ovlivňovalo farmakokinetiku paliperidonu. V souladu s těmito údaji in vitro neodhalila populační farmakokinetická analýza žádné rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu mezi kuřáky a nekuřáky.
Indikace pro lék Xeplion
Bílá nebo téměř bílá suspenze, bez cizích inkluzí.
Farmakologický účinek
Farmakodynamika
Mechanismus účinku
Paliperidon palmitát se hydrolyzuje na paliperidon. Posledně jmenovaný je centrálně působící aktivní antagonista převážně serotoninu 5-HT2A-receptory, stejně jako dopamin D2-receptory, adrenergní α1– a α2– receptory a histamin H1-receptory. Paliperidon se neváže na cholinergní m-receptory a adrenergní β-receptory.1— a β2-receptory. Farmakologická aktivita (+) a (-) enantiomerů paliperidonu je kvantitativně i kvalitativně identická.
Předpokládá se, že terapeutická účinnost léku u schizofrenie je způsobena kombinovanou blokádou D2— a 5-HT2A-receptory.
Farmakokinetika
Sání a distribuce
Vzhledem k extrémně nízké rozpustnosti paliperidon palmitátu ve vodě se po intramuskulárním podání pomalu rozpouští a vstřebává se do systémového oběhu. Po jednorázové intramuskulární injekci se plazmatické koncentrace paliperidonu pomalu zvyšují a dosahují maxima 13–14 dní (medián) po injekci do deltového svalu a 13–17 dní po injekci do hýžďového svalu. Uvolňování látky je zjištěno již 1. den a přetrvává minimálně 126 dní. Charakteristiky uvolňování účinné látky a režim dávkování Xeplionu zajišťují dlouhodobé udržení terapeutických koncentrací. Po jedné injekci 25–150 mg do deltového svalu Cmax v průměru o 28 % více než po injekci do hýžďového svalu. Na začátku terapie pomáhá injekce léku do deltového svalu rychleji dosáhnout terapeutických koncentrací paliperidonu (150 mg 1. den a 100 mg 8. den) než injekce do hýžďového svalu. Po vícenásobných injekcích je rozdíl v účinku méně patrný. Průměrný poměr Cmax a Css paliperidon po 4 injekcích Xeplionu v dávce 100 mg do hýžďového svalu byl 1,8 a po podání do deltového svalu – 2,2. Při dávkách paliperidonu 25–150 mg se AUC paliperidonu měnila proporcionálně s dávkou a Cmax při dávkách vyšších než 50 mg se zvýšil v menší míře než úměrně dávce.
Medián T1/2 paliperidonu po podání Xeplionu v dávkách 25–150 mg v rozmezí 25–49 dnů.
Po podání léčiva se (-)-enantiomer paliperidonu částečně přemění na (+)-enantiomer a poměr AUC (+)- a (-)-enantiomerů je přibližně 1,6–1,8.
V populační analýze zjevný Vd paliperidon byl 391 l; Paliperidon se ze 74 % váže na plazmatické proteiny.
Metabolismus a vylučování
Během jednoho týdne po jednorázové perorální dávce 1 mg 14C-paliperidonu s okamžitým uvolňováním se 59 % podané dávky vyloučí v nezměněné podobě močí; To naznačuje nepřítomnost významného metabolismu léčiva v játrech. Přibližně 80 % podané radioaktivity bylo nalezeno v moči a 11 % ve stolici. Existují 4 známé cesty metabolismu léčiv in vivo , ale žádný z nich nezpůsobuje metabolismus více než 6,5 % podané dávky: dealkylaci, hydroxylaci, dehydrogenaci, odštěpení benzisoxazolové skupiny. I když výzkum in vitro naznačují určitou roli izoenzymů CYP2D6 a CYP3A4 v metabolismu paliperidonu, údaje o významné úloze těchto izoenzymů v metabolismu paliperidonu in vivo Ne. Populační farmakokinetická analýza neodhalila žádný významný rozdíl v clearance paliperidonu po perorálním podání mezi rychlými a pomalými metabolizátory CYP2D6. Studie využívající lidské jaterní mikrozomy in vitro ukázaly, že paliperidon významně neinhibuje metabolismus léků izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.
Ve výzkumu in vitro Paliperidon vykazoval vlastnosti substrátu P-glykoproteinu a ve vysokých koncentracích vlastnosti slabého inhibitoru P-glykoproteinu. Relevantní údaje in vivo Ne a klinický význam této informace je nejasný.
Celkově byly plazmatické koncentrace paliperidonu během nasycovacího období po intramuskulárním podání Xeplionu ve stejném rozmezí jako koncentrace pozorované po perorálním podání paliperidonu s prodlouženým uvolňováním v dávkách mezi 6 a 12 mg. Použitý nasycovací režim paliperidonu zajišťuje udržení koncentrací v tomto rozmezí i na konci intervalu mezi dávkami (8. a 36. den). Individuální variabilita farmakokinetiky paliperidonu po podání Xeplionu byla menší než variabilita pozorovaná po perorálním podání paliperidonu s prodlouženým uvolňováním. Vzhledem k různým vzorcům změn středních plazmatických koncentrací paliperidonu mezi těmito léky je třeba postupovat opatrně při přímém porovnávání jejich farmakokinetiky.
Zvláštní kategorie pacientů
Zhoršená funkce jater. Paliperidon nepodléhá významnému metabolismu v játrech. Přestože použití Xeplionu u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nebylo studováno, není u těchto pacientů nutná úprava dávkování. Ve studii perorálního paliperidonu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) byly plazmatické koncentrace volného paliperidonu podobné jako u zdravých dobrovolníků. Použití paliperidonu nebylo studováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Zhoršená funkce ledvin. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin by měla být dávka paliperidonu snížena; Xeplion se nedoporučuje používat u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin. Dispozice paliperidonu byla studována po jednorázové perorální dávce 3 mg tablety paliperidonu s prodlouženým uvolňováním u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin. Při poklesu kreatininu Cl došlo k oslabení vylučování paliperidonu: při lehké poruše ledvin (kreatinin Cl 50–80 ml/min) – o 32 %, při středně těžké poruše (kl kreatininu 30–50 ml/min) – o 64 %, při těžké poruše (kl kreatininu 10–30 ml ve výsledku 71%, UCXNUMX ml) – XNUMX–XNUMX ml0–∞ se ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšil 1,5krát, 2,6krát a 4,8krát. Na základě omezených údajů o použití Xeplionu u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin a výsledků farmakokinetického modelování je doporučená nasycovací dávka paliperidonu pro tyto pacienty 75 mg ve dnech 1 a 8; poté se podává 4 mg měsíčně (každé 50 týdny).
Starší pacienti. Věk sám o sobě není faktorem vyžadujícím úpravu dávkování. Taková korekce však může být nutná kvůli poklesu kreatininu Cl souvisejícímu s věkem.
Závod. Populační farmakokinetická analýza výsledků studie s perorálním paliperidonem neodhalila žádné rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu po podání jedincům různých ras.
Paul. Mezi muži a ženami nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu.
Vliv kouření na farmakokinetiku léku. Podle studií využívajících lidské jaterní mikrozomy in vitro paliperidon není substrátem CYP1A2, proto se neočekává, že by kouření ovlivňovalo farmakokinetiku paliperidonu. Podle těchto údajů in vitro populační farmakokinetická analýza neodhalila žádné rozdíly ve farmakokinetice paliperidonu mezi kuřáky a nekuřáky.
Indikace
Léčba schizofrenie a prevence relapsů schizofrenie.