Torasemid je diuretikum ze třídy pyridinsulfonylmočoviny. Krystalický prášek bílé nebo téměř bílé barvy, pKa 6,42. Molekulová hmotnost 348,42.
Farmakologie
Mechanismus účinku
Mikrodisekční studie na zvířatech prokázaly, že torasemid působí na vnitřní povrch tlustého vzestupného ramene Henleovy kličky, kde inhibuje Na + /K + /2Cl – transportní systém. Klinické farmakologické studie potvrdily toto místo účinku u lidí, ale účinky na jiné segmenty nefronu nebyly prokázány. Diuretická aktivita tedy lépe koreluje s rychlostí vylučování látky močí než s koncentrací v krvi.
Torasemid zvyšuje vylučování sodíku, chloridů a vody močí, ale významně neovlivňuje GFR, renální průtok plazmy nebo acidobazickou rovnováhu.
Farmakodynamika
Při perorálním podání je nástup diurézy pozorován během 1 hodiny, maximální účinek se rozvíjí během prvních 4 hodin a diuréza trvá 6 až 8 hodin. Průměrné zvýšení vylučování draslíku za 23 hodin po jednorázové perorální dávce torasemidu v dávce 20 mg u zdravých dospělých osob bylo 12,7 mEq.
Torasemid byl studován v kontrolovaných studiích u pacientů se srdečním selháním třídy II–IV NYHA. Pacienti, kteří v těchto studiích dostávali 10 až 20 mg torasemidu denně, dosáhli významně většího snížení tělesné hmotnosti a edému než pacienti, kteří dostávali placebo.
Při prvním podání torasemidu se denní vylučování sodíku močí zvyšuje po dobu nejméně jednoho týdne. Při pokračujícím užívání je však denní ztráta sodíku vyvážena příjmem sodíku v potravě. Pokud je torasemid náhle zastaven, krevní tlak se během několika dnů vrátí na úroveň před léčbou, aniž by ji kdy překročil.
Torasemid byl použit společně s beta-blokátory, ACE inhibitory a CCB. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí lékové interakce a nebyla nutná žádná zvláštní úprava dávkování.
Farmakokinetika
Po perorálním podání Cmax torasemidu v plazmě je dosaženo během 2,5 hodiny, Cmax a AUC jsou úměrné dávce v rozmezí dávek 2,5 až 200 mg.
Příjem torasemidu s vysoce tučným a kalorickým jídlem u zdravých dospělých zpomaluje Tmax po dobu asi 45 minut, zvyšuje Cmax o 100 % a časem zvyšuje AUC o 48 %. Nebyla pozorována žádná klinicky významná změna celkové diuretické aktivity.
Vd torasemid je 12 až 15 l u zdravých dospělých nebo u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo městnavým srdečním selháním. U pacientů s jaterní cirhózou Vd zvýší přibližně dvojnásobně. Torasemid se silně váže na plazmatické proteiny (>99 %).
Torasemid je metabolizován izoenzymem CYP2C9 cytochromu P450 v játrech a v menší míře CYP2C8 a CYP2C18. U lidí byly identifikovány tři hlavní metabolity. Metabolit M1 vzniká methylhydroxylací torasemidu, metabolit M3 hydroxylací torasemidového kruhu a metabolit M5 oxidací M1. Hlavním metabolitem v lidském těle je derivát karboxylové kyseliny M5, který je biologicky neaktivní. Metabolity M1 a M3 mají určitou farmakologickou aktivitu, ale jejich systémová expozice je mnohem nižší než u torasemidu.
U zdravých dobrovolníků T1/2 torasemid – přibližně 3,5 hodiny se Torasemid eliminuje z krevního řečiště metabolismem v játrech (přibližně 80 % celkové clearance) a vylučováním močí (přibližně 20 % celkové clearance u pacientů s normální funkcí ledvin).
Protože se torasemid rozsáhle váže na plazmatické proteiny (>99 %), množství látky vstupující do nefronových tubulů přes CF je velmi malé. Renální clearance torasemidu je z velké části způsobena aktivní sekrecí látky proximálními tubuly.
Po jednorázové perorální dávce byla množství vyloučená močí: torasemid 21 %, metabolit M1 12 %, metabolit M3 2 % a metabolit M5 34 %.
Zhoršená funkce ledvin
U pacientů s renální insuficiencí je renální clearance torasemidu výrazně snížena, ale celková plazmatická clearance se významně nemění. Menší část podané dávky se dopraví do místa účinku a natriuretický účinek jakékoli podané dávky diuretika je snížen.
Jaterní dysfunkce
U pacientů s jaterní cirhózou Vd , T1/2 z plazmatické a renální clearance se zvyšuje, ale celková clearance se nemění.
Geriatričtí pacienti
Renální clearance torasemidu je u starších osob ve srovnání s mladšími jedinci nižší, což odráží pokles renálních funkcí, ke kterému obvykle dochází s věkem. Nicméně celková plazmatická clearance a T1/2 zůstat beze změny.
Srdeční selhání
U pacientů s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním je jaterní a ledvinová clearance snížena, pravděpodobně v důsledku překrvení jater a sníženého průtoku plazmy ledvinami. Celková clearance torasemidu je přibližně 50 % clearance u zdravých dobrovolníků a T1/2 z plazmy a AUC se odpovídajícím způsobem zvyšuje. Kvůli snížené renální clearance je menší část jakékoli dané dávky dodávána do intraluminálního místa účinku, takže při jakékoli dané dávce mají pacienti se srdečním selháním nižší natriurézu než zdraví jedinci.
Karcinogenita, mutagenita, vliv na plodnost
Nebylo pozorováno žádné celkové zvýšení incidence nádorů, když byl torasemid podáván potkanům a myším v dávkách až 9 mg/kg/den (krysy) a 32 mg/kg/den (myši) během jejich života. Při přepočtu na tělesnou hmotnost jsou tyto dávky 27 až 96krát vyšší než lidská dávka 20 mg; Při přepočtu na plochu povrchu těla překračují tuto dávku 5 až 8krát. Ve studii na potkanech s vysokou dávkou bylo ve skupině samic prokázáno renální tubulární poškození, intersticiální zánět a statisticky významný nárůst renálních adenomů a karcinomů. Výskyt nádorů v této skupině však nebyl signifikantně vyšší než výskyt někdy pozorovaný u kontrol na základě archivních statistik. Podobné známky chronického nenádorového poškození ledvin byly hlášeny ve studiích na zvířatech s vysokými dávkami jiných diuretik, jako je furosemid a hydrochlorothiazid.
V žádném z mnoha testů nebyla u lidí zjištěna žádná mutagenní aktivita torasemidu a jeho hlavního metabolitu. in vivo и in vitro. Testy mimo jiné zahrnovaly: bakteriální Amesův test (s metabolickou aktivací i bez ní), testy na chromozomální aberace a výměnu sesterských chromatid na kultuře lidských lymfocytů, testy na různé jaderné abnormality na buňkách kostní dřeně křečků a myší, testy na neplánovanou syntézu DNA u myší a potkanů.
V dávkách až 25 mg/kg/den (75násobek dávky pro člověka 20 mg na základě tělesné hmotnosti; 13násobek dávky pro člověka na základě tělesného povrchu) neměl torasemid žádné nežádoucí účinky na reprodukční funkce u samců nebo samic potkanů.
Použití látky Torasemid
Dospělí pacienti – léčba otoků spojených se srdečním selháním nebo onemocněním ledvin.