Podívejme se na charakteristiku nových antikoagulancií při použití k prevenci cévní mozkové příhody u nevalvulární fibrilace síní na základě nepřímého srovnání s warfarinem, promluvme si o klinických a farmakologických charakteristikách nových perorálních antikoagulancií a analyzujme strategii předepisování antikoagulancií
Tento článek je ve formátu video přednášky zde.
Otázka výběru perorálního antikoagulancia pro fibrilaci síní
Bylo mnoho doporučení, která lékaři používali k léčbě fibrilace síní. První doporučení byla obdržena v roce 2014 a následně byla aktualizována. V tuto chvíli mají lékaři k dispozici nejnovější doporučení, která byla přijata v roce 2018.
Přirozená historie fibrilace síní
Tento obrázek poskytuje představu o přirozeném průběhu fibrilace síní. Je uvedena klasifikace fibrilací: jedná se o paroxysmální fibrilace (vyskytující se u pacienta poprvé a vyžadující hospitalizaci), jsou to perzistující fibrilace a dlouhodobé perzistující fibrilace, kdy lze rytmus obnovit do 7 dnů nebo se tyto epizody opakují. s obnovením rytmu. Existuje trvalá forma fibrilace síní, kdy lékař společně s pacientem rozhodne, že obnovovat rytmus nemá smysl, protože bývá často narušen rytmus nebo dochází k organickým změnám na srdci, které přispívají k neudržování sinusového rytmu a přetrvává trvalá forma fibrilace síní.
Akutní koronární syndrom se může projevit paroxysmální, perzistující a dlouhodobě perzistující formou. V tomto ohledu jsou potíže s volbou další terapie, s volbou protidestičkových látek, s volbou nových perorálních antikoagulancií.
Kromě toho je nutné léčit doprovodná onemocnění. Kromě předepisování antikoagulancií je nutné sledovat srdeční frekvenci. Potlačení srdeční frekvence je strategie kontroly rytmu. Dále se používají antiarytmika. A pokud jsou terapeutická opatření neúspěšná nebo lékař rozhodne, že pacient potřebuje chirurgickou léčbu, pak je rozhodnuto o provedení ablace.
Kardiovaskulární morbidita a mortalita spojená s fibrilací síní
Antikoagulancia pro fibrilaci síní jsou předepsána s ohledem na rizika mrtvice a krvácení
Výchozím bodem pro předepisování antikoagulancií je hodnocení rizika cévní mozkové příhody pomocí škály CHA2DS2-VASc. Určité body jsou přiřazeny různým stavům – srdeční selhání, hypertenze, diabetes, anamnéza cévní mozkové příhody/TIA/SE, cévní onemocnění, věk. Pokud pacient získá 2 body, jedná se určitě o použití antikoagulancií. Pokud je skóre 0, nemusí být antikoagulancia předepisována. Pokud je to 1 bod, rozhoduje se individuálně v závislosti na dalších doprovodných onemocněních a dalších rizikových faktorech.
Další stupnice je HAS-BLED stupnice krvácení. Stupnice je potřebná k posouzení, jak rychle může pacient krvácet. Tato stupnice nenahrazuje stupnici CHA2DS2-VASc, tzn. Pokud má pacient vysoké riziko krvácení, ale jeho skóre CHA2DS2-VASc je dostatečné k předepsání perorálních antikoagulancií, pak by měla být předepsána s přihlédnutím k rizikům krvácení. Může to být gastroprotekce, snížení dávky.
Pro nevalvulární fibrilaci síní se předepisují perorální antikoagulancia. Pokud má pacient mechanickou chlopeň nebo středně těžkou až těžkou mitrální stenózu, pak se nová perorální antikoagulancia nepoužívají a pacient bude užívat Warfarin. Pokud pacient nemá mechanickou chlopeň a středně těžkou/závažnou mitrální stenózu, pak se stav pacienta hodnotí pomocí škály CHA2DS2-VASc. Hodnotí se skóre. Pokud 0 bodů – terapie není nutná, pokud 2 body – terapie je rozhodně indikována, pokud 1 bod – rozhoduje se individuálně. Kromě nových perorálních antikoagulancií se diskutuje o warfarinu a u pacientů s jasnými kontraindikacemi OAC (IIbC) lze zvážit okluzní pomůcky ouška levé síně.
Charakteristika nových antikoagulancií pro použití v prevenci iktu u nevalvulární fibrilace síní na základě nepřímého srovnání s warfarinem
Aktivní arzenál zahrnuje Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban. Dále je k dispozici Dabigatran v dávkách 110 a 150 mg, Rivaroxban v dávkách 20 a 15 mg, Apixaban v dávkách 5 a 2,5 mg.
Když byly provedeny studie s každým lékem, byly srovnány s warfarinem. Bylo zjištěno, že každé z nových perorálních antikoagulancií je lepší než warfarin. Byly stejně účinné jako Warfarin při snižování rizika mrtvice nebo systémové embolie. Všechny studované léky snižovaly výskyt intrakraniálních krvácení. Snížení celkové mortality bylo prokázáno pouze u Apixabanu. Dabigatran v dávce 110 mg a Apixaban prokázaly snížení takzvaného „velkého krvácení“. Dabigatran v obou dávkách a Apixaban prokázaly snížení „velkého“ i „menšího“ krvácení. U Dabigatranu v dávce 150 mg a Rivaroxabanu bylo pozorováno zvýšení gastrointestinálního krvácení.
Kromě toho studie hodnotila adherenci pacienta k užívání léku. Dabigatran i Rivaroxaban byly vysazeny. K žádnému přerušení léčby přípravkem Apixaban nedošlo.
Pouze Apixaban byl srovnáván s aspirinem, u kterého se ukázalo, že je účinnější než aspirin, aniž by zvyšoval riziko gastrointestinálního krvácení.
Klinické a farmakologické charakteristiky nových perorálních antikoagulancií
Dabigatran je přímý inhibitor trombinu, Apixaban a Rivaroxaban jsou přímé inhibitory faktoru X, tzn. Ty poslední jsou léky stejné skupiny, mají stejný mechanismus. Všechny dosáhnou své maximální koncentrace po 3 hodinách. Poločas Dabigatranu je o něco delší – 12–17 hodin, zatímco poločas Apixabanu a Rivaroxabanu je o něco kratší – 9–14 hodin. Jsou vylučovány různými způsoby: dabigatran – 80 % ledvinami, Apixaban – 25 % ledvinami a 75 % stolicí, Rivaroxaban 30 % ledvinami a 70 % stolicí. Proto lze Apixaban a Rivaroxaban použít v případech snížené glomerulární filtrace.
Dávky: Dabigatran – 150 mg x 2x denně, 110 mg x 2x denně.
Apixaban – 5 mg x 2krát denně.
Rivaroxaban – 20 mg x 1krát denně. (po jídle)
Tyto dávky jsou předepsány pro normální funkci ledvin, pokud se funkce ledvin sníží, pak lze Apixaban použít v poloviční dávce 2krát a Rivaroxaban 15 mg jednou.
Indikace ke snížení dávky:
Dabigatran — ESC – 110 mg x 2krát denně:
• věk ≥ 80 let
• riziko krvácení ≥ 3 body na stupnici HAS-BLED
• clearance kreatininu 30-49 ml/min
USA – 75 mg x 2krát denně.
Apixaban — 2,5 mg x 2krát denně:
• riziko krvácení ≥ 3 body na stupnici HAS-BLED
• clearance kreatininu 15-30 ml/min
Rivaroxaban — 15 mg x 1krát denně:
• riziko krvácení ≥ 3 body na stupnici HAS-BLED
• clearance kreatininu 15-49 ml/min
V retrospektivní kohortové studii ARISTOPHANES Eliquis© prokázal vyšší účinnost a bezpečnost ve srovnání s Xarelto© a Pradaxa©. Bylo zahrnuto přibližně 500 000 pacientů s NFP.
Populace pacientů:
466 991 pacientů s nevalvulární fibrilací síní, seskupených do kohort původně shodných s rizikem z hlediska demografie, komorbidit, skóre CHA2DS2-VASc a HAS-BLED, bylo nejprve porovnáno s WARFARINEM:
POAC – warfarin
• Apixaban – warfarin
n = 100
• Dabigatran – warfarin
n = 36
• Rivaroxaban – warfarin
n = 125
A pak vzali tyto skupiny a porovnali je mezi sebou:
POAC – POAC
• Apixaban – dabigatran
n = 37
• Apixaban – rivaroxaban
n = 107
• Dabigatran – rivaroxaban
n = 37
Antikoagulancia a terapie COVID-19 (Lopinavir + Ritonavir)
Pacienti, kteří jsou léčeni antivirotiky a antikoagulancii, musí:
Apixaban – je třeba se vyhnout nebo snížit dávku (5 nebo 10 mg) o 50 %
Dabigatran – současné užívání dabigatranu s ritonavirem se nedoporučuje u pacientů s poruchou funkce ledvin
Rivaroxaban – je třeba se vyhnout současnému užívání rivaroxabanu s P-glykoproteinem a inhibitory CYP4503A4. (ritonavir)
Warfarin – Při užívání warfarinu a inhibitorů proteáz je indikováno časté monitorování INR s vhodnou úpravou dávky warfarinu, zejména po zahájení, vysazení nebo změně dávky inhibitoru (inhibitorů) proteázy.
Pokud je nutná kardioverze u pacienta, který nedostával antikoagulancia a jehož fibrilace síní je záchvatovitá, mladší než 2 dny a nejsou k dispozici dostatečné údaje pro předepsání nových perorálních antikoagulancií, může být možné zvážit použití heparinu před kardioverzí. Užívejte alespoň 4 hodiny před kardioverzí.
Pokud fibrilace síní trvá déle než 2 dny, musíte začít užívat nová perorální antikoagulancia, ale je nezbytné provést TEE k vyloučení krevních sraženin v levé síni. Při pozdní kardioverzi (fibrilace síní více než 48 hodin), pak se pacient klidně připravuje na kardioverzi užíváním antikoagulancií po dobu 3 týdnů. Po kardioverzi pokračuje v užívání nových perorálních antikoagulancií minimálně měsíc. Poté se po měsíci užívání antikoagulancií zhodnotí na škále CHA2DS2-VASc a pokud potřebuje následnou perorální antikoagulační léčbu, tak se terapie provádí. Pokud je stupnice 0 bodů, příjem se zastaví.
Pokud pacient podstoupí TEE a je detekován trombus v levé síni, pak je třeba kardioverzi odložit a podat delší antikoagulační léčbu s opakovanou TEE. Zvažuje se strategie přechodu na heparin nebo pokračování v užívání nových perorálních antikoagulancií. Příprava před kardioverzí je lepší s Rivaroxabanem.
Pokud pacient již dostal nová perorální antikoagulancia do 3 týdnů a potřebuje obnovit rytmus. Je nutné zajistit, aby pacient dodržoval léčbu. To musí být zaznamenáno ve zdravotnické dokumentaci. Pokud je adherence vysoká, může lékař provést kardioverzi. Pokud jsou nějaké pochybnosti, pak je vysoké riziko vzniku trombu – je nutné provést TEE k vyloučení trombu v levé síni.
Strategie podávání antikoagulancií
Pokud pacient podstoupil stentování, mělo by být riziko posouzeno pomocí HAS-BLED (skóre rizika krvácení). Po zavedení stentu by měl pacient dostat duální protidestičkovou léčbu (aspirin a klopidogrel). Pokud má stále fibrilaci síní, musí pacient užívat nová perorální antikoagulancia, což se nazývá trojitá antikoagulační léčba.
Pokud je riziko krvácení nízké, pacient dostává trojitou antikoagulační léčbu po dobu 6 měsíců. Poté přechází na duální léčbu, přičemž opouští perorální antikoagulancium a buď aspirin, nebo klopidogrel. Po skončení roku zůstává pacient doživotně na monoterapii perorálními antikoagulancii.
Pokud je riziko krvácení vysoké, provádí se trojkombinace po dobu 1 měsíce a poté je pacient převeden na dvojitou terapii. Ponechání perorálních antikoagulancií a aspirinu nebo klopidogrelu do prvního roku. Poté je nasazen na celoživotní perorální antikoagulační léčbu.
Pokud má pacient CABG, pak zůstává na duální léčbě – perorálním antikoagulancii a aspirinem nebo klopidogrelem.
U akutního koronárního syndromu se posuzuje riziko krvácení. Pacient dostává trojkombinaci po dobu 3 měsíců, poté přechází na dvojitou antikoagulační léčbu. A po roce pacient přechází na monoterapii perorálními antikoagulancii.
Dabigatran se používá v dávce 150 mg 2krát denně. Pokud clearance kreatininu začne klesat a klesne pod 50 ml/min až 30 ml/min, pak je předepsán v dávce 150 dvakrát nebo v dávce 110 mg dvakrát. Méně než 30 ml/min Dabigatran se nepoužívá.
Rivaroxaban v dávce 20 mg, pokud clearance kreatininu klesne z 50 ml/min na 15 ml/min, je možný přechod na dávku 15 mg.
Apixaban 5 mg dvakrát nebo 2,5 mg dvakrát s clearance kreatininu až 30 ml/min
Uvolňuje se čtvrtý perorální antikoagulant Edoxaban, který lze použít i při nízké clearance kreatininu od 30 ml/min do 15 ml/min.
Zmeškaný termín:
Vynechanou dávku lze užít až do 50 % dávkovacího intervalu:
Dávkování 2krát denně: vynechanou dávku užijte do 6 hodin od plánované dávky. V opačném případě by měla být podána další plánovaná dávka.
Dávkování 1krát denně: vynechanou dávku užijte do 12 hodin od plánované dávky. V opačném případě by měla být podána další plánovaná dávka.
Užitá dvojitá dávka:
Dávkování dvakrát denně: přeskočte další plánovanou dávku a pokračujte v užívání dvakrát denně po 2 hodinách.
Dávkování 1x denně: pokračujte v užívání jako obvykle.
Pacient si není jistý, zda lék užil:
Dávkování 2x denně: pokračujte v užívání jako obvykle.
Dávkování 1krát denně: (vezměte si další dávku), poté pokračujte v užívání jako obvykle.
Předávkování:
Doporučuje se hospitalizace.
Krvácení s novými perorálními antikoagulancii
Drobné krvácení – odložit nebo zrušit další dávku perorálního antikoagulancia. Zkontrolujte souběžně užívané léky. Pokud nehrozí žádná rizika, pak můžete přehodnotit volbu perorálního antikoagulancia nebo změnit dávku.
Pokud krvácení neohrožuje život – podpůrná terapie:
Mechanická komprese
Endoskopická hemostáza
Chirurgická hemostáza
Doplňování tekutin
RBC transfuze
Transfuze krevních destiček
Kyselina tranexamová
Udržování diurézy
U dabigatranu – použití idarucizumabu.
Pacienti, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo přechodný ischemický záchvat a užívali antikoagulancia, mohou obnovit užívání nových perorálních antikoagulancií již jeden den po rozvoji přechodného ischemického záchvatu. Pokud má pacient nadále mírný neurologický deficit, lze po 3 dnech obnovit perorální antikoagulační léčbu. Pokud středně závažný neurologický deficit přetrvává, pacient se může v průměru vrátit k užívání antikoagulancií do týdne. Pokud závažný neurologický deficit přetrvává, může se po 2 týdnech pacient vrátit k užívání nových perorálních antikoagulancií. Hemoragická mrtvice je vyloučena (MRI nebo CT).
Riziko gastrointestinálního krvácení ve fázi III klinických studií s DOAC
Pouze Eliquis (Apixaban) ve standardní dávce nezvyšuje riziko velkého gastrointestinálního krvácení
Registrované indikace pro použití přípravku ELIKVIS
• Prevence žilního tromboembolismu u pacientů po elektivní endoprotéze kyčelního nebo kolenního kloubu.
• Prevence cévní mozkové příhody a systémového tromboembolismu u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří mají jeden nebo více rizikových faktorů (jako je mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka v anamnéze, věk 75 let nebo starší, hypertenze, diabetes mellitus, symptomatické chronické srdeční selhání (funkční třída II a vyšší dle klasifikace NYHA) Výjimkou jsou pacienti s těžkou a středně těžkou mitrální stenózou nebo umělými srdečními chlopněmi.
• Léčba hluboké žilní trombózy (DVT), plicní embolie (PE), stejně jako prevence recidivy DVT a PE.